Chemical Science報道我校藥物－靶標(biāo)相互作用預(yù)測方法研究新進展
近日，我校藥學(xué)院唐赟教授課題組和黃瑾教授課題組合作，在基于網(wǎng)絡(luò)的藥物－靶標(biāo)相互作用預(yù)測方法發(fā)展研究中取得新進展。相關(guān)研究成果以“wSDTNBI: a novel network-based inference method for virtual screening”為題，發(fā)表在英國皇家化學(xué)會旗艦期刊Chemical Science（DOI: 10.1039/D1SC05613A）。
藥物和靶標(biāo)之間存在錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等概念的快速發(fā)展，藥物發(fā)現(xiàn)模式開始從“一個藥物 → 一個靶標(biāo) → 一種疾病”的線性模式，逐漸轉(zhuǎn)向“多個藥物 → 多個靶標(biāo) → 多種疾病”的網(wǎng)絡(luò)模式。通過基于網(wǎng)絡(luò)的計算方法，可有效預(yù)測藥物和類藥化合物預(yù)測潛在的靶標(biāo)，或為感興趣的靶標(biāo)預(yù)測潛在的活性化合物。然而，現(xiàn)有基于網(wǎng)絡(luò)的藥物－靶標(biāo)相互作用預(yù)測方法只能預(yù)測相互作用的有無，尚未考慮相互作用的強弱，難以有效預(yù)測對特定靶標(biāo)具有高活性的化合物。
為了克服這一局限性，本研究提出了一種名為加權(quán)的基于子結(jié)構(gòu)－藥物－靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)推理（wSDTNBI）的新方法。作為一種基于網(wǎng)絡(luò)的方法，wSDTNBI方法不僅保持了此類方法已有優(yōu)勢，既不依賴于靶標(biāo)三維結(jié)構(gòu)，也不依賴于陰性樣本。且合理引入了能夠反映藥物－靶標(biāo)相互作用強弱的結(jié)合親和力數(shù)據(jù)，通過一種將網(wǎng)絡(luò)推理和相似性推理相結(jié)合的“雙管齊下”途徑，使得預(yù)測打分可以反映相互作用強弱，從而快速、高效地發(fā)現(xiàn)高活性的化合物。在本研究中，wSDTNBI方法僅耗費數(shù)十秒時間，即完成了超過一萬三千個化合物和近兩千個人類靶標(biāo)之間的計算預(yù)測，即可同時針對這些靶標(biāo)開展了虛擬篩選。通過對部分預(yù)測結(jié)果進行多種類型的體外實驗，本研究成功發(fā)現(xiàn)了7個新的維甲酸相關(guān)孤兒受體γt（RORγt）反向激動劑。其中，烏索酮酸和齊墩果酮酸兩個天然產(chǎn)物的活性尤為突出，對預(yù)測靶標(biāo)RORγt 的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別達到了10 nM和0.28 μM。本研究通過等溫量熱滴定實驗獲得了活性化合物與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合常數(shù)，通過復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析了活性化合物與靶標(biāo)蛋白的相互作用結(jié)構(gòu)特征。此外，烏索酮酸和齊墩果酮酸在動物實驗中也表現(xiàn)出了良好的治療效果，有望成為靶向RORγt治療多發(fā)性硬化癥等自身免疫疾病的先導(dǎo)化合物。
相比于近年來針對同一靶標(biāo)的基于結(jié)構(gòu)或基于深度學(xué)習(xí)的虛擬篩選研究，本研究不僅具有更高的成功率，也有助于獲得更高活性的潛在藥物分子。目前，wSDTNBI方法已經(jīng)整合到唐赟教授課題組的在線服務(wù)系統(tǒng)NetInfer（網(wǎng)址：http://lmmd.ecust.edu.cn/netinfer）中，供國內(nèi)外用戶免費使用，可以為針對不同疾病的多類型靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)研究提供幫助。
圖片說明：使用wSDTNBI方法進行活性化合物篩選的示意圖。
論文的第一作者是我校藥學(xué)院的吳曾睿博士和研究生馬輝，通訊作者為唐赟教授和黃瑾教授。該項研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、上海市細(xì)胞代謝光遺傳學(xué)技術(shù)前沿科學(xué)研究基地、上海市“超級博士后”激勵計劃、上海市青年科技英才揚帆計劃、中國博士后科學(xué)基金的經(jīng)費支持。
原文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/sc/d1sc05613a
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com