周玉峰團(tuán)隊(duì)在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》首次揭示環(huán)狀RNA在過(guò)敏性皮炎和銀屑病中的功能及調(diào)控機(jī)制
?過(guò)敏性皮炎（atopic dermatitis，AD）也稱特應(yīng)性皮炎，是一種慢性復(fù)發(fā)性的皮膚炎癥性疾病，發(fā)病率在兒童中高達(dá)20-30%，成人為3-10%。主要臨床表現(xiàn)為皮膚屏障功能受損、瘙癢和慢性皮膚炎癥。AD的病因復(fù)雜，病情遷延不愈，極大地影響了患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)的研究表明除遺傳因素外，環(huán)境和表觀遺傳學(xué)因素也在一定程度上影響著AD的發(fā)病過(guò)程。此外，“過(guò)敏性進(jìn)程”理論揭示嬰幼兒期的AD有可能隨著病程的遷延，逐漸演變?yōu)橄?、過(guò)敏性鼻炎等其他過(guò)敏性疾病。因此，早期治療AD對(duì)切斷過(guò)敏進(jìn)程具有十分重要的意義。
?銀屑病，俗稱牛皮癬，是一種自身免疫性的皮膚炎癥性疾病，發(fā)病率為2-3%。臨床表現(xiàn)以紅斑，鱗屑為主。銀屑病不僅是一種皮膚病，更是一種系統(tǒng)性的疾病，常伴隨銀屑病關(guān)節(jié)炎等多種疾病的發(fā)生。盡管銀屑病和過(guò)敏性皮炎的發(fā)病機(jī)制不同，但皮膚炎性浸潤(rùn)是二者共同的病理特征。
?環(huán)狀RNA（circRNA）是近年來(lái)非編碼RNA領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，也是一種新興的表觀遺傳學(xué)調(diào)控方式，被報(bào)道參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。然而目前circRNA在 AD和銀屑病中的作用還尚未報(bào)道。2021年12月23日，我院周玉峰團(tuán)隊(duì)在過(guò)敏科學(xué)領(lǐng)域期刊Journal of Allergy and Clinical Immunology雜志上在線發(fā)表了一篇題為“Hsa_circ_0004287?inhibits macrophage-mediated inflammation in an N6-methyladenosine-dependent manner in atopic dermatitis and psoriasis”的論文，首次揭示了circRNA在過(guò)敏性皮炎及銀屑病中的功能及調(diào)控機(jī)制。
?作者首先對(duì)AD病人的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）進(jìn)行circRNA芯片分析，篩選出在AD病人中顯著上調(diào)的hsa_circ_0004287分子，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)炎癥條件下hsa_circ_0004287分子主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞，并且hsa_circ_0004287表達(dá)水平與AD病人IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)的表達(dá)水平以及SCORAD評(píng)分呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)，提示hsa_circ_0004287可能在AD中發(fā)揮抑炎的作用（圖1）。
圖1. AD病人PBMC中hsa_circ_0004287表達(dá)上調(diào)且與IL-6及SCORAD呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)
?緊接著，作者分別構(gòu)建了卡泊三醇（MC903）和2，4-二硝基氯苯（DNCB）誘導(dǎo)的小鼠急性和慢性皮炎模型，然后將hsa_circ_0004287過(guò)表達(dá)質(zhì)粒借助體內(nèi)轉(zhuǎn)染試劑局部涂抹至小鼠皮膚，結(jié)果表明局部應(yīng)用hsa_circ_0004287質(zhì)粒明顯改善小鼠的皮膚炎癥。為了進(jìn)一步明確hsa_circ_0004287的治療作用是通過(guò)巨噬細(xì)胞發(fā)揮的，作者又構(gòu)建了巨噬細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)的hsa_circ_0004287質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)局部涂抹巨噬細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)的hsa_circ_0004287質(zhì)粒同樣具有緩解炎癥的作用（圖2）。
圖2. 局部涂抹hsa_circ_0004287過(guò)表達(dá)質(zhì)粒明顯改善DNCB誘導(dǎo)的小鼠皮炎癥狀
?進(jìn)一步，作者通過(guò)在THP1來(lái)源的巨噬細(xì)胞、Raw264.7以及小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞（BMDM）中敲低和過(guò)表達(dá)hsa_circ_0004287，證明hsa_circ_0004287能夠抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1活化。機(jī)制研究表明定位于細(xì)胞核內(nèi)的hsa_circ_0004287通過(guò)與其母本基因MALAT1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IGF2BP3蛋白促進(jìn)了MALAT1的降解；而IGF2BP3這一經(jīng)典的m6A reader蛋白，可以通過(guò)識(shí)別MALAT1上的m6A位點(diǎn)增加MALAT1的穩(wěn)定性。以往的研究表明S100A8和S100A9蛋白在AD和銀屑病病人的皮損中顯著高表達(dá)，其主要通過(guò)被分泌至胞外作為T(mén)LR4配體參與炎癥過(guò)程。而該研究首次發(fā)現(xiàn)MALAT1可以抑制S100A8/S100A9的泛素-蛋白酶體降解途徑，從而促進(jìn)其下游的p38/MAPK通路以及M1型巨噬細(xì)胞的活化，揭示了S100A8/S100A9在細(xì)胞核內(nèi)的促炎功能。除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)炎癥條件下FUS和EIF4A3蛋白在上游協(xié)調(diào)調(diào)控hsa_circ_0004287的生成（圖3）。
?最后，作者發(fā)現(xiàn)銀屑病病人PBMC中hsa_circ_0004287的表達(dá)也上調(diào)，局部應(yīng)用巨噬細(xì)胞特異性的hsa_circ_0004287過(guò)表達(dá)質(zhì)粒同樣可以改善咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的小鼠銀屑病癥狀。
圖3. hsa_circ_0004287的作用模式圖
?該研究首次發(fā)現(xiàn)了hsa_circ_0004287-IGF2BP3-MALAT1-S100A8/S100A9 軸在M1型巨噬細(xì)胞活化及AD和銀屑病中的作用；首次從circRNA和m6A修飾兩個(gè)層面揭示了表觀遺傳學(xué)因素在皮膚炎癥性疾病中的角色，為AD和銀屑病的發(fā)病機(jī)制研究和臨床治療提供了新的思路。
?復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生楊蘭、附屬兒科醫(yī)院付勁蓉主治醫(yī)師、副研究員韓曉和助理研究員張彩艷為該文的共同第一作者；周玉峰研究員和附屬華山醫(yī)院皮膚科李巍教授為共同通訊作者。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.11.024
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