柳素玲團(tuán)隊(duì)等《Cancer Research》報道腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物ALDH1A1通過重塑免疫微環(huán)境促進(jìn)乳腺癌的新機(jī)制
?越來越多的研究表明，在多種腫瘤組織內(nèi)存在一小部分致瘤能力特別強(qiáng)、分化程度極低并具有干細(xì)胞的自我更新及多向分化特性的細(xì)胞，稱為“腫瘤干細(xì)胞（Cancer Stem Cells, CSCs）”。醛脫氫酶1A1（Aldehyde ?dehydrogenas 1A1，ALDH1A1）是乳腺腫瘤干細(xì)胞（Breast Cancer Stem Cells，BCSCs）的重要生物標(biāo)志物之一。研究發(fā)現(xiàn)，ALDH1A1同時也是乳腺癌發(fā)生發(fā)展和不良預(yù)后的預(yù)測分子，其表達(dá)及酶活性對腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要的調(diào)控作用。然而，ALDH1A1是如何促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展及如何維持BCSC特性的具體機(jī)制尚不清楚，解決這一問題將為我們設(shè)計(jì)靶向腫瘤干細(xì)胞的特異性抗腫瘤藥物帶來新的希望。
?2021年12月1日，我院柳素玲團(tuán)隊(duì)在Cancer Research雜志在線發(fā)表了題為ALDH1A1 activity in tumor-initiating cells remodels myeloid-derived suppressor to promote breast cancer progression 的研究性論文,揭示了ALDH1A1依賴其酶活性對乳腺癌免疫微環(huán)境的重塑和促腫瘤作用及其具體分子機(jī)制，幫助我們更好的闡明了BCSC標(biāo)志物ALDH1A1對乳腺腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，為惡性乳腺癌的臨床治療提供了新的思路。
?為了解析ALDH1A1對乳腺癌免疫微環(huán)境的重塑作用，作者構(gòu)建過表達(dá)了野生型ALDH1A1（有酶活）和K193Q/R突變體（無酶活）的三陰性乳腺癌穩(wěn)定細(xì)胞株，通過體外細(xì)胞增殖功能試驗(yàn)及體內(nèi)乳腺原位移植瘤試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ALDH1A1依賴于其醛脫氫酶活性發(fā)揮對BCSC自我更新以及腫瘤生長的促進(jìn)作用。免疫細(xì)胞染色和流式細(xì)胞分析結(jié)果顯示，ALDH1A1依賴酶活促進(jìn)了腫瘤微環(huán)境中MDSCs的富集，進(jìn)而MDSCs抑制了CD8+ T細(xì)胞免疫活性以促進(jìn)腫瘤的生長；而且，抑制ALDH1A1酶活性及敲低其表達(dá)都展示出了相反的效果。由于CSCs的低增殖率和對免疫介導(dǎo)的殺傷的高抗性，當(dāng)大量普通腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)清除時，CSCs仍然可以逃避免疫系統(tǒng)的損害，而在這個免疫逃逸的過程中，除了腫瘤干細(xì)胞異質(zhì)性和遺傳變異的持續(xù)增加，腫瘤免疫微環(huán)境的改變也發(fā)揮了不可或缺的作用；本研究發(fā)現(xiàn)了BCSC生物標(biāo)志物ALDH1A1對MDSCs和活性CD8+T細(xì)胞的調(diào)控作用。
?機(jī)制上，他們發(fā)現(xiàn)ALDH1A1依賴其酶活降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的pH值，進(jìn)而激活TAK1-NFkB 信號通路，使得腫瘤細(xì)胞中粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）分泌增加，繼而誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中MDSCs的增加，MDSCs的增加最終抑制了CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性以促進(jìn)乳腺腫瘤生長。
?針對ALDH1A1發(fā)揮促進(jìn)乳腺癌的具體機(jī)制，他們設(shè)計(jì)了一種聯(lián)合治療策略以更高效的靶向治療惡性乳腺癌。他們使用可以清除MDSCs的化療藥物吉西他濱和抑制ALDH1A1酶活的抑制劑雙硫侖，單獨(dú)或聯(lián)合處理免疫功能健全的小鼠乳腺原位移植瘤及免疫缺陷的人源乳腺腫瘤移植瘤（PDX）小鼠模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療效果優(yōu)于任何一個單藥治療效果，聯(lián)合使用具有更好的抗腫瘤作用，更有效地抑制乳腺腫瘤的生長；同時，聯(lián)合治療可以更好地抑制腫瘤組織中ALDH＋ BCSCs和免疫微環(huán)境中MDSCs的浸潤。
?總體上，本研究發(fā)現(xiàn)ALDH1A1依賴于酶活性降低乳腺腫瘤細(xì)胞內(nèi)pHi以激活TAK1-NFkB信號通路，進(jìn)而導(dǎo)致GM-CSF分泌增加，誘導(dǎo)MDSC擴(kuò)增并降低抗腫瘤免疫，從而促進(jìn)乳腺腫瘤的發(fā)展。這些研究結(jié)果幫助我們更好的闡明了BCSC標(biāo)志物ALDH1A1對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響及其具體分子機(jī)制，為證明具有ALDH酶活的BCSC和MDSCs互作提供了直接證據(jù)，為乳腺癌的臨床治療提供了新的有效治療靶點(diǎn)。論文一發(fā)表，Lorenzo Galluzzi等人在Trends in Immunity?雜志上以“MDSCs sneak CSCs out of immune-surveillance”為題對他們的工作進(jìn)行了全文評述，給予很高的評價，認(rèn)為這項(xiàng)研究為打破CSCs招募MDSCs，MDSCs 反過來促進(jìn)CSCs干性的惡性循環(huán)提供了新的視角，打破這種惡性循環(huán)可以重塑機(jī)體對CSCs的免疫監(jiān)視，從而控制腫瘤的進(jìn)展。
?復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院博士研究生劉翠翠為論文第一作者；復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬腫瘤醫(yī)院柳素玲教授，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張立行副研究員，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院張孝勇教授和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授為本文的共同通訊作者。
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