董甦偉團(tuán)隊(duì)在糖基化修飾調(diào)控β淀粉樣多肽聚集機(jī)制研究中取得進(jìn)展
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近日，學(xué)術(shù)期刊《Journal of the American Chemical Society》在線發(fā)表了我院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室董甦偉團(tuán)隊(duì)題為 “O-Glycosylation Induces Amyloid-β to Form New Fibril Polymorphs Vulnerable for Degradation”（O-糖基化誘導(dǎo)β淀粉樣多肽形成新的易降解纖維聚集體）的研究成果。
β淀粉樣多肽（Aβ）的錯(cuò)誤折疊以及在大腦中的聚集被認(rèn)為與阿爾茲海默癥（AD）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示在AD等神經(jīng)退行性疾病中，腦內(nèi)多種病理相關(guān)蛋白的糖基化位點(diǎn)、數(shù)量和水平都出現(xiàn)了顯著改變，暗示了糖基化修飾在AD發(fā)生和發(fā)展中的重要意義。2011年，Nilsson團(tuán)隊(duì)在AD病人腦脊液中Aβ片段上鑒定到此前未在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的酪氨酸O-糖基化修飾，然而受限于天然來(lái)源翻譯后修飾蛋白豐度低、微觀不均一等困難，這一糖基化修飾的生物學(xué)功能及在疾病中的作用尚未能得以闡釋。
董甦偉團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)合成策略構(gòu)建了一系列含不同O-糖基化修飾（包括粘蛋白mucin糖型中代表性的α-GalNAc、Galβ1-3GalNAc和Neuα2,3Galβ1-3GalNAc）的均一結(jié)構(gòu)β淀粉樣多肽，并基于其系統(tǒng)研究了糖鏈對(duì)Aβ病理性聚集的調(diào)控作用及其構(gòu)效關(guān)系。
基于化學(xué)合成策略探究糖基化修飾對(duì)Aβ42生物物理性質(zhì)的調(diào)控
作者運(yùn)用光譜學(xué)及電鏡等手段對(duì)三種Aβ糖肽、以及不含糖鏈原始Aβ多肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)、聚集性質(zhì)、纖維形態(tài)等進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)糖基化修飾能夠顯著抑制Aβ的聚集，并且隨著糖鏈結(jié)構(gòu)的增大，這一抑制作用也隨之增強(qiáng)，這體現(xiàn)了糖鏈結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度（包括尺寸效應(yīng)等）在增強(qiáng)親水性以外對(duì)Aβ聚集的另一個(gè)調(diào)控維度。對(duì)Aβ聚集/解聚的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)糖基修飾可以降低已形成纖維的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。隨后的胰島素降解酶（IDE）降解實(shí)驗(yàn)表明含有糖基修飾的Aβ纖維由于其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性，表現(xiàn)出了更低的酶解穩(wěn)定性，而降解過(guò)程產(chǎn)生的酶切產(chǎn)物也與體內(nèi)所鑒定到的糖肽片段相吻合。
為了進(jìn)一步理解糖基化修飾降低Aβ病理性纖維穩(wěn)定性的分子機(jī)制，董甦偉團(tuán)隊(duì)與中科院上海有機(jī)所生物與化學(xué)交叉中心劉聰團(tuán)隊(duì)合作，利用冷凍電鏡技術(shù)解析了帶有Galβ1-3GalNAc糖型修飾的Aβ纖維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)糖基化誘導(dǎo)Aβ組裝形成了一種新穎的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)。相比于未修飾的Aβ纖維，該纖維結(jié)構(gòu)具有更小的原纖維組裝接觸面，介導(dǎo)Aβ原纖維組裝形成成熟纖維的分子間作用力更弱。
該工作首次發(fā)現(xiàn)糖基修飾在動(dòng)態(tài)調(diào)控Aβ病理性聚集方面的重要功能，為后續(xù)不同糖基修飾調(diào)控神經(jīng)退行性疾病病理蛋白聚集的生物活性及病理毒性研究提供了有利的研究工具及新的研究思路。
部分研究團(tuán)隊(duì)成員合影
左起：黃璐，魏琦佳，董甦偉，劉當(dāng)亮，張淇凱，汪曉婭
該項(xiàng)研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃、優(yōu)秀青年基金，科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市自然科學(xué)基金杰出青年基金、中國(guó)科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)計(jì)劃等項(xiàng)目資助。北京大學(xué)藥學(xué)院2016級(jí)長(zhǎng)學(xué)制劉當(dāng)亮、魏琦佳及中科院上海有機(jī)所2020級(jí)碩士夏文程為該論文的共同第一作者，董甦偉研究員和劉聰研究員為共同通訊作者。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.1c08607
【董甦偉研究員簡(jiǎn)介】
董甦偉 博士，北京大學(xué)研究員、博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)系主任、天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI。入選中組部海外高層次青年人才、北京市優(yōu)秀青年人才。長(zhǎng)期致力于蛋白質(zhì)化學(xué)合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白藥物的合成及改造，以第一作者或通訊作者身份在Science、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Sci.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等學(xué)術(shù)刊物發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文；作為負(fù)責(zé)人獲國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金杰出青年基金項(xiàng)目等資助。先后獲得 “中國(guó)藥學(xué)會(huì)-施維雅”青年藥物化學(xué)獎(jiǎng)、中國(guó)化學(xué)會(huì)糖化學(xué)青年學(xué)者獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。
天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室??供稿
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