Dieter A. Wolf教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)線粒體抑制劑抗腫瘤新機(jī)理
近日，廈門大學(xué)藥學(xué)院Dieter A. Wolf教授課題組在Cell子刊Cell Chemical Biology在線發(fā)表題為“Metabolic targeting of cancer by a ubiquinone uncompetitive inhibitor of mitochondrial complex I”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)小分子化合物SMIP004-7及其細(xì)胞色素P450酶依賴性活化代謝物具有非競爭性的抑制機(jī)制，涉及催化亞基NDUFS2的獨(dú)特N端區(qū)域，導(dǎo)致線粒體復(fù)合物I的快速分解。該小分子化合物可有效靶向干細(xì)胞樣的耐藥細(xì)胞，抑制三陰性乳腺癌移植瘤增殖，逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧，并促進(jìn)腫瘤免疫監(jiān)測。
能量代謝異常是癌細(xì)胞最基本的特征之一。雖然最初的研究集中在糖酵解方面，但線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）已成為耐藥癌細(xì)胞的主要靶點(diǎn)，因此靶向癌細(xì)胞代謝脆弱性正成為抗腫瘤新藥開發(fā)的新方向，OXPHOS抑制劑有望成為治療癌癥的新型藥物。
Wolf教授課題組最早于2013年發(fā)現(xiàn)小分子化合物SMIP004-7可作為有效的線粒體呼吸抑制劑，前期的研究發(fā)現(xiàn)SMIP004-7特異性抑制線粒體復(fù)合物I，且葡萄糖限制可增強(qiáng)此小分子對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而促進(jìn)線粒體復(fù)合物I活性以及過表達(dá)NDUFS2則可挽救其細(xì)胞毒性。酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明SMIP004-7不同于其他線粒體復(fù)合物I的抑制劑，它是以非競爭性的方式靶向線粒體復(fù)合物I，并且其細(xì)胞色素P450酶的代謝產(chǎn)物具備更強(qiáng)的生物活性。小鼠三陰性乳腺癌荷瘤實(shí)驗(yàn)表明，SMIP004-7的抗腫瘤活性是由宿主免疫功能促進(jìn)的。SMIP004-7可抑制腫瘤的線粒體復(fù)合物I活性，從而通過抑制腫瘤細(xì)胞線粒體呼吸來逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧，改善腫瘤微環(huán)境，并促進(jìn)腫瘤內(nèi)部CD4+, CD8+ T細(xì)胞的浸潤。同時(shí)，SMIP004-7與抗PD-1聯(lián)用顯著增強(qiáng)抗腫瘤活性。SMIP004-7在線粒體中分子靶標(biāo)的鑒定，為進(jìn)一步推動(dòng)該化合物作為潛在癌癥治療藥物的研究奠定了基礎(chǔ)，并且為OXPHOS抑制劑的研究提供了一個(gè)新的思路。
廈門大學(xué)藥學(xué)院博士生胡程為該論文的共同第一作者， Dieter A. Wolf教授和程亞彬助理教授為共同通訊作者，博士畢業(yè)生田貴游和碩士畢業(yè)生柯蔚參與了該項(xiàng)目研究。該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81773771），福建省科技廳基金（2018J01053）等經(jīng)費(fèi)的支持。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945621004797
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34852219/
（圖/文：廈大藥學(xué)院）
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