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? ? ? ? ??9月3日下午，我國生物醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)、國務(wù)院國資委直屬央企、中國首款獲批附條件上市新冠病毒疫苗生產(chǎn)者——中國生物技術(shù)股份有限公司，與鄭州大學(xué)簽署新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，雙方將共同合作開發(fā)由生命科學(xué)學(xué)院分子免疫學(xué)研究團隊研制出的新冠肺炎亞單位蛋白質(zhì)疫苗。

于王愛萍而言，這是她科研生涯中的一個新的開始！這次合作意味著研究成果向產(chǎn)業(yè)化邁出了堅實的一步。由張改平院士指導(dǎo)，王愛萍教授團隊研制的疫苗的優(yōu)異表現(xiàn)，得到了國家權(quán)威部門的認可與肯定，也意味著其所在的實驗室進入到新冠疫苗研究水平的第一梯隊。鄭州大學(xué)和我國疫苗領(lǐng)軍企業(yè)的攜手，將在阻擊新冠肺炎疫情的戰(zhàn)場上為中國乃至人類社會的最終勝利增加一枚新的籌碼。

王愛萍教授是鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授和博士生導(dǎo)師，河南省免疫生物學(xué)重點實驗室主任，主要從事分子免疫學(xué)及免疫學(xué)快速檢測技術(shù)和新型疫苗的研究。獲得國家科技進步二等獎1項、河南省科技進步獎6項，獲國家授權(quán)發(fā)明專利15件，發(fā)表SCI論文及核心期刊研究論文100余篇。

作為一名科研工作者，王愛萍對科研工作有著冷靜而深刻的認知，她告訴我們：“科研，是一份執(zhí)著、一份投入、一份熱愛、一份長期而枯燥的不懈努力！對多數(shù)科研工作者而言，需要對學(xué)科發(fā)展與動態(tài)冷靜的把握與認知，它的需要花費大量時間做重復(fù)的工作實驗的，相對枯燥卻又充滿挑戰(zhàn)和樂趣，你得熱愛這份工作”，“科研沒有那么多充滿溫情的、沖破荊棘的故事”。

在與我們的整個對話過程中，她始終面帶微笑，對團隊的研究成果充滿自信，并準確地將談?wù)摲秶薅ㄔ诳蒲蟹秶鷥?nèi)，用國家權(quán)威部門一系列數(shù)據(jù)展示了研發(fā)的疫苗優(yōu)秀的效果：284萬的抗體水平，十萬以上的中和效價，同時覆蓋原始株、Delta、Gamma、Beta, 這是一個表現(xiàn)非常出色的疫苗，希望很快能夠上市，為疫情防控做出貢獻！

看著這些置物架上的藥品，讓我們不由得心生感慨：隨著這些藥品開始越來越多的通過與相關(guān)企業(yè)平臺的合作，走向市場，并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，每一種藥品都可能是一個改變?nèi)祟惿婧蜕畹墓适?，而王愛萍和她的團隊，就是觸發(fā)或開啟這些改變?nèi)祟惿婧蜕罟适碌娜恕?/span>

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1、理想的疫苗是高效防疫的最重要組成部分

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10月18日，一個自上海出發(fā)的旅游團與一名曾加入該旅游團的銀川人士被確診感染，今年下半年又一次德爾塔病毒大規(guī)模感染來襲。截至11月10日，本輪疫情已波及20個省份，全國累計報告新增本土陽性病例達千例以上，伴之而來的是司空見慣的防控措施：全員核酸與全域封控。

與上半年有所不同的是，在下半年的數(shù)次多地區(qū)感染事件中，民間對于防疫措施是否過度的質(zhì)疑層出不窮，輿論也在不約而同的關(guān)注著同樣的問題：感染者是否已接種新冠疫苗以及是否接種加強針。

顯然，在能夠治愈新冠的特效藥出現(xiàn)之前，新冠疫苗都將是承載無數(shù)人對恢復(fù)到2019年前“正常生活”的期盼的最為重要的一個寄托——新冠作為一種傳染性極強的新型病毒，在特效藥出現(xiàn)前，多數(shù)病人需要專業(yè)醫(yī)護人員根據(jù)情況來確定診療方案，這意味著，一旦發(fā)生疫情大規(guī)模爆發(fā)就會對相關(guān)地區(qū)的醫(yī)療系統(tǒng)和社會穩(wěn)定性產(chǎn)生較大沖擊，所以，在無法滿足“與病毒共存”的安全條件之前，中國多數(shù)地區(qū)仍有很大可能會出現(xiàn)下一次全員核酸或全域封控。

而且，從另一個角度看，考慮到經(jīng)濟的正常發(fā)展和人民的正常生活，這種狀態(tài)也需要盡早有所改變。截至11月15日，在本輪疫情中，全國“累計追蹤到密切接觸者1298631人，尚在醫(yī)學(xué)觀察的密切接觸者44312人”。這些數(shù)據(jù)背后是相關(guān)地區(qū)在地服務(wù)業(yè)正在經(jīng)歷又一輪“寒潮”的現(xiàn)實，公開的數(shù)據(jù)顯示，“今年上半年，中國有 35.1 萬家餐飲相關(guān)企業(yè)注銷 / 吊銷營業(yè)執(zhí)照”，幸存的部分商家試圖通過關(guān)閉門店、開放線上渠道等展開“自救”，但線上的競爭也正在變得更加殘酷。

“嚴格封控并不是應(yīng)對疫情的最優(yōu)解，在抵御新冠的防線上，疫苗是最重要的組成部分，研發(fā)最為理想的疫苗并且進行大規(guī)模接種，有可能結(jié)束當(dāng)前經(jīng)常進行封控的局面。其未來的轉(zhuǎn)折點非常明確”，王愛萍說。

在她看來，已被批準使用的新冠疫苗并不屬于理想疫苗。這些疫苗的高速研發(fā)是在社會、政治極度緊迫的情況下所實現(xiàn)的（佛羅里達大學(xué)的生物統(tǒng)計學(xué)家Natalie Dean在接受《Nature》采訪時認為其“挑戰(zhàn)了開發(fā)疫苗的可能性的整個范式”）。它們在顯著遏制了新冠蔓延速度的同時，其缺陷也逐步顯露：“今年10月初發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的一項研究顯示，在接種第二劑疫苗后，參與者的抗體水平在第4天至第30天達到峰值，之后隨著時間的推移逐漸下降”。

什么才是理想的疫苗？王愛萍告訴我們，“評估新冠疫苗有效性的重要指標之一是受試者體內(nèi)中和抗體的含量，在我們看來，效價強度較高，能以微量藥物達到百分百保護防護效果的疫苗，才能是理想的疫苗”。

這種評價標準來自于中國工程院院士、分子免疫學(xué)與抗體工程研究所的主持者張改平。2017年，他在文章中提到“免疫次數(shù)多、免疫劑量大，會使動物機體免疫系統(tǒng)承受壓力過大，從而導(dǎo)致免疫保護效果欠佳”?；诖耍岢觥懊庖邼摿Α钡母拍睿?span>“機體生理能力是用于生產(chǎn)的，若過多用于免疫，就會影響生產(chǎn)，所以使用疫苗的種類和次數(shù)不能超出動物的免疫潛力”），并決定研制“新概念疫苗”（又稱為“超級疫苗”），即“精確、微量、純化、安全、高效”的疫苗。

“所謂的‘超級精準’，就是人體需要什么樣的免疫，就能利用疫苗去精準啟動。滅活病毒的表面會有數(shù)百種蛋白質(zhì)，被注入人體后，人體就會對它們起反應(yīng)，但是實際上可能只有一種免疫反應(yīng)能夠?qū)υ摬《酒饸缱饔?，而其他反?yīng)則會導(dǎo)致人體出現(xiàn)副作用。我們研制的目的就是要讓藥物到達精確的結(jié)構(gòu)位點，用最少量的抗原去靶向啟動免疫反應(yīng)，有效啟動免疫應(yīng)答不浪費免疫潛力，能夠應(yīng)對病毒的變異，這就是張改平院士所說的‘力爭把特定疫苗做到最高境界’”，王愛萍說。

新冠疫情爆發(fā)后，這一概念被王愛萍及其團隊運用于疫苗研發(fā)中，現(xiàn)在，研究所所研制的疫苗在動物免疫試驗中表現(xiàn)突出：三種抗原均可誘導(dǎo)高水平的中和抗體產(chǎn)生，效價強度可達到上百萬，甚至超過檢測上限，并均已完成實驗室藥效學(xué)評價和P3實驗室的動物攻毒保護實驗，在動物攻毒保護實驗中實現(xiàn)百分百保護的良好效果。

“我們相信我們的疫苗能夠為減輕國際防控壓力提供新的價值點。不僅僅是新冠疫苗，我們對多種病毒疫苗包括登革熱、SARS等都有研究，主要是作為技術(shù)儲備，以保證一旦有意外出現(xiàn)，能夠在短期內(nèi)為國民的健康建立起防線，這是我們實驗室的工作之一”，王愛

萍告訴我們。

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?????????? 2、新冠疫苗的研發(fā)仍有很長的路要走

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? ? ? ??根據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，截至今年1月，世界范圍內(nèi)“處于臨床試驗階段的疫苗共有64種，處于臨床前研究階段的疫苗有173種”。這是一場人類與病毒之間的戰(zhàn)爭，疫苗是這場戰(zhàn)爭中的首要戰(zhàn)略物資。美國杜克大學(xué)全球健康創(chuàng)新中心在《The Launch and Scale Speedometer》中指出，“以2劑疫苗估算，大約需要110億劑新冠疫苗，才能使世界70%的人口接種上新冠疫苗并達到實現(xiàn)群體免疫的門檻”，而考慮到目前國際上疫苗分配中所出現(xiàn)的諸多不平等因素，這一數(shù)據(jù)可能還會更高。

? ? ? ??新冠病毒是高度糖基化（其糖基化位點是艾滋病毒的2倍以上，因此更容易產(chǎn)生突變）的一種RNA病毒，是除SARS和MERS外，人類所遭遇的第三種可“通過跨物種傳播而導(dǎo)致人類大規(guī)模感染的冠狀病毒”，在其出現(xiàn)之前，并沒有成功上市的同類病毒疫苗。對其致病性、感染過程與在人體內(nèi)的應(yīng)答過程的陌生都為疫苗的研發(fā)增加了困難?？梢哉f，無論是從現(xiàn)有產(chǎn)能還是從防疫效果來看，新冠疫苗的研發(fā)都仍有很長的路要走。

王愛萍和她的團隊正走在這條道路上，但她并不認為這條路是艱難的。理性地看待問題、以專業(yè)和能力為導(dǎo)向是她對待科研工作的態(tài)度?！耙孕鹿谝呙玳_始，我們正在對常見的重大疫病的疫苗進行系列升級，它是我們疫苗研發(fā)的一個突破口，也只是我們工作的一項。這份工作在我們的能力范圍以內(nèi)，我們就會去做。免疫學(xué)是一個體系，我們需要按部就班的向前走，沒有太多的特殊性”，她說。

這樣的態(tài)度讓她在應(yīng)對不確定的科研工作時有一個相對平和的心態(tài)。除了新型疫苗的研發(fā)外，分子免疫學(xué)與抗體工程研究所還在快速檢測技術(shù)研究、抗體藥物研究、重大疫病病原致病機制與免疫調(diào)控機理研究以及納米生物技術(shù)與腫瘤診斷及治療等免疫學(xué)前沿領(lǐng)域有諸多成果。單克隆抗體藥物是該研究所的重點研究領(lǐng)域，也是突破性相對更強的一個。

單克隆抗體藥物的作用機制是“當(dāng)機體存在著某種抗原表達的時候，用一個靶向藥物來針對抗原表達，形成抗原、抗體結(jié)合，從而讓這種抗原失活”?？贵w針對相對應(yīng)的病毒抗原有高特異性和高親和性，使得相較于其它藥物，它的功效更為顯著，對治療惡性腫瘤、自身免疫疾病等有巨大療效。

這是一個與多變而難以應(yīng)對的對手搶奪生命的領(lǐng)域，因此潛藏著難以估量的價值。更直觀的數(shù)據(jù)是，“2018年我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)總體市場規(guī)模約144.09億元，2013—2018年平均年增長率超20%，”。丁香學(xué)術(shù)認為抗體藥物“預(yù)計到2035年將會產(chǎn)生3000億美元的市場價值”。

但困難同樣顯著?？贵w分子的分子量較大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由于生物機制的復(fù)雜性，單抗藥物的制備涉及到細胞融合、雜交瘤抗體技術(shù)和靶標篩選等，其技術(shù)壁壘較高。目前，我國的抗體藥市場仍以進口品種為主，售價極為高昂。

在長期的研究中，王愛萍及其團隊在張改平院士的領(lǐng)導(dǎo)下已經(jīng)構(gòu)建了能高效分泌表達復(fù)雜蛋白的大腸桿菌表達菌株、抗PD-1抗體定向進化噬菌體展示庫和篩選全人源抗PD-1單克隆抗體。但實驗室里的成果只是萬丈高樓的第一層，這個領(lǐng)域的前方還有著無數(shù)的不確定和競爭對手。

王愛萍對此有心理準備：“免疫學(xué)存在很多程式化的東西，但并不是說按部就班就一定能做出成果?？萍紕?chuàng)新是科研工作者不懈的追求！”她認為科學(xué)需要允許失敗，但一定不是以放棄為方式！科研，需要很多的積累和嘗試，才能逐漸向你的目標靠近！”她說。

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3、開啟實驗成果市場化和產(chǎn)業(yè)化的新征程

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2020年2月初期，研究所研制出一款新冠快速檢測試紙，能在1-3分鐘完成新冠的檢測，使用方便，成本低廉。鄭州大學(xué)、河南農(nóng)業(yè)大學(xué)以及國內(nèi)很多院校都曾使用其產(chǎn)品來保證師生的順利復(fù)學(xué)。數(shù)月后，研究所共研制出3種檢測試紙：IgG、IgM、IgM/IgG抗體檢測試紙和5種核酸檢測方法：普通PCR核酸擴增、Real time-PCR、雙引物Real time-PCR、 LAMP-CRP 核酸檢測試紙、RAA-CRP核酸檢測試紙。這些試紙基本上都是無償捐贈給高校、市地政府部門、醫(yī)院、上市公司等眾多單位，累計已有二十余萬份，在對疫情的診斷與治療、實時監(jiān)控等大規(guī)模行動中做出了重要貢獻。

快速檢測是王愛萍及其團隊的強項。在不到1分鐘的時間，無需任何試劑和設(shè)備就可完成檢測和診斷，這樣的產(chǎn)品還有很多，都靜靜地躺在實驗室內(nèi)的藥品架上。每一種藥物的簡潔地包裝背后都代表著該研究所對某一類病毒所做的深入研究與攻克工作，如HPV、非洲豬瘟病毒、O型口蹄疫等。其中有許多產(chǎn)品的效果都已經(jīng)經(jīng)過實踐驗證，但它們中的大多數(shù)只是作為樣品被保存在這里，離產(chǎn)業(yè)化還有一定的距離。

“之前我們更多的是在學(xué)術(shù)上進行突破，要滿足老師的科研需求和學(xué)生的畢業(yè)需求，很少會去考慮產(chǎn)業(yè)化的事情。產(chǎn)業(yè)化需要大量的資金投入和專業(yè)的管理，這不是我們的專長，也超出了學(xué)校所能支持的合理范圍。”她說。

事實上，這與國內(nèi)對免疫學(xué)的認知度不夠高也有一定的關(guān)系。由于前后共有16項免疫學(xué)成果獲得諾貝爾獎，因此免疫學(xué)研究領(lǐng)域被經(jīng)常性看作“諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎最偏愛的領(lǐng)域”。病原菌與宿主之間的復(fù)雜關(guān)系里，隱藏著揭示生命活動規(guī)律和幫助人類對抗自身免疫系統(tǒng)疾病，如癌癥等可怕病魔的關(guān)鍵。這種特殊性讓免疫學(xué)的大多數(shù)前沿課題都具備與醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)的直接聯(lián)系，在促進生物健康方面有難以估量的價值。上世紀末，免疫學(xué)在國外已經(jīng)如火如荼，王愛萍從倫敦大學(xué)歸來進入鄭州大學(xué)后，發(fā)現(xiàn)學(xué)院還沒有開設(shè)免疫學(xué)的課程。而這也是當(dāng)時普遍存在的情況，她便申請開設(shè)了免疫學(xué)和免疫學(xué)綜合實驗課程，并一直堅持在教學(xué)一線至今近20年了，免疫學(xué)團隊也在她的帶領(lǐng)下發(fā)展、壯大。在多年的潛心研究下，王愛萍及其團隊已經(jīng)站在免疫學(xué)研究的前沿，也為成果轉(zhuǎn)化找到了另一條路。與中國生物的合作是王愛萍及其團隊的新的開始，也是實驗成果可能走向市場的新開始。

“我們開始考慮，通過企業(yè)去將我們的研究成果真正推入市場，來實現(xiàn)已經(jīng)成熟的產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，服務(wù)產(chǎn)業(yè)和社會，這些產(chǎn)品在這里放著太可惜了！”王愛萍感嘆道。

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文丨馮嘉（鄭大科技園發(fā)展規(guī)劃部助理研究員）