盧智剛/羅敏團(tuán)隊(duì)等《Cell Research》報(bào)道新冠病毒多個(gè)新功能性受體
?新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的全球COVID-19爆發(fā)嚴(yán)重威脅人類健康。 SARS-CoV-2具有多器官嗜性，可引起發(fā)燒，咳嗽，嚴(yán)重的呼吸道疾病和多器官衰竭。宿主細(xì)胞受體是病毒嗜性和引發(fā)疾病的關(guān)鍵決定因素。但目前為止，被廣泛認(rèn)可的SARS-CoV-2受體僅有ACE2。而ACE2的表達(dá)相對(duì)局限在胃腸道、腎臟、心臟等器官，難以解釋SARS-CoV-2的多器官嗜性。另外，SARS-CoV和SARS-CoV-2都利用ACE2作為主要入侵受體，但二者在噬性和臨床特征上表現(xiàn)出明顯差別，這些都提示存在其他受體來(lái)介導(dǎo)SARS-CoV-2與宿主的相互作用。因此，系統(tǒng)性分析SARS-CoV-2的宿主細(xì)胞受體譜系、尋找未知功能性受體，對(duì)于深入了解SARS-CoV-2的致病機(jī)理和藥物開發(fā)都具有重要作用。
?2021年11月26日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院盧智剛/羅敏團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜，與徐國(guó)良院士團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)謝幼華團(tuán)隊(duì)、以及中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟團(tuán)隊(duì)和趙允團(tuán)隊(duì)等合作，在Cell Research雜志發(fā)表了一篇題為“Receptome profiling identifies KREMEN1 and ASGR1 as alternative functional receptors of SARS-CoV-2”的研究論文，報(bào)道了SARS-CoV-2與人宿主的相互作用受體譜系，并發(fā)現(xiàn)了新冠病毒多個(gè)新功能性受體。
?研究團(tuán)隊(duì)基于細(xì)胞水平的配體-受體相互作用研究方法，建立了一個(gè)全基因組水平的分泌組學(xué)相互作用篩選系統(tǒng)；該系統(tǒng)保持了膜蛋白的全長(zhǎng)和功能，能夠在生理?xiàng)l件下對(duì)靶蛋白的受體或配體進(jìn)行全基因組水平篩選。研究共獲得包括ACE2在內(nèi)的12種受體類因子。這些因子與SARS-CoV-2 S蛋白特異結(jié)合，Kd范圍從12.4-525.4nM。ACE2僅結(jié)合S蛋白的RBD結(jié)構(gòu)域，但其他多數(shù)因子能夠同時(shí)與S蛋白的多個(gè)結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，其中RBD和NTD為主要結(jié)合位點(diǎn)，提示這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域在SARS-CoV-2-宿主相互作用中都具有重要作用。
?ASGR1和KREMEN1能夠直接介導(dǎo)不依賴ACE2的SARS-CoV-2感染，但對(duì)SARS和MERS的感染沒(méi)有作用。ASGR1和KREMEN1能夠與多個(gè)S蛋白結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，其中KREMEN1能夠結(jié)合RBD、NTD和S2，而ASGR1結(jié)合RBD和NTD；二者與SARS的S蛋白沒(méi)有特異結(jié)合。因此，ASGR1和KREMEN1是SARS-CoV-2的特異性受體，這也在一定程度上解釋了SARS-CoV-2在嗜性和臨床表現(xiàn)上更為復(fù)雜的原因，同時(shí)也提示這兩個(gè)受體很有可能是目前靶向NTD表位的SARS-CoV-2中和抗體的潛在作用靶點(diǎn)。
?研究人員將能夠介導(dǎo)SARS-CoV-2入侵的ACE2、ASGR1和KREMEN1統(tǒng)稱為ASK受體，并從細(xì)胞系水平、COVID-19病人上呼吸道的單細(xì)胞測(cè)序水平，以及病人組織感染水平，發(fā)現(xiàn)生理?xiàng)l件下同時(shí)存在依賴和不依賴ACE2的兩種感染途徑，而ASGR1和KREMEN1在后一途徑中發(fā)揮重要作用；SARS-CoV-2利用不同的受體入侵不同類型的細(xì)胞，ASK受體共同構(gòu)成了SARS-CoV-2細(xì)胞和組織嗜性的分子基礎(chǔ)。
?隨后研究人員開發(fā)了ASGR1和KREMEN1的阻斷型單克隆抗體，能夠特異性抑制相應(yīng)受體所介導(dǎo)的S蛋白結(jié)合和病毒入侵。這些抗體均能顯著抑制病毒感染人肺類器官（organoid），表明在肺類器官中，ASGR1和KREMEN1所介導(dǎo)的SARS-CoV-2感染也發(fā)揮重要作用。更為重要的是，相比任一單靶向抗體，同時(shí)靶向ACE2/ASGR1/KREMEN1的雞尾酒抗體能夠更為顯著的抑制新冠病毒感染肺類器官。
?這項(xiàng)研究鑒定了SARS-CoV-2與人發(fā)生特異相互作用的細(xì)胞受體譜系，這些受體類分子表現(xiàn)出不同的S蛋白結(jié)合特征，以及生物學(xué)功能和組織表達(dá)分布的多樣性；同時(shí)證明了ASGR1和KREMEN1是SARS-CoV-2新的功能性受體，在不依賴ACE2的病毒感染中發(fā)揮重要作用；SARS-CoV-2利用不同的ASK受體入侵不同細(xì)胞，同時(shí)靶向阻斷ASK受體與S蛋白結(jié)合的雞尾酒抗體能夠在肺類器官水平更為顯著的抑制病毒感染。不同受體或受體樣分子很有可能在不同的環(huán)境或生理?xiàng)l件下與SARS-CoV-2發(fā)生相互作用，引發(fā)不同的信號(hào)，最終導(dǎo)致病毒的感染和宿主免疫反應(yīng)等，從而促進(jìn)病毒的致病進(jìn)程。這項(xiàng)研究為解釋和深入了解SARS-CoV-2的嗜性和致病機(jī)制提供了重要信息和線索，同時(shí)也為針對(duì)COVID-19的藥物研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)和治療策略。
?該項(xiàng)目受到國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部的經(jīng)費(fèi)支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-021-00595-6
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