我院韓澤廣團(tuán)隊(duì)發(fā)表ARID1A調(diào)控肝臟細(xì)胞染色質(zhì)構(gòu)象的新機(jī)制
?????? SWI/SNF復(fù)合物是一類重要的染色質(zhì)重塑復(fù)合物，通過借助核心亞基BRG1水解ATP獲取的能量動(dòng)員核小體，實(shí)現(xiàn)染色質(zhì)重塑，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)。SWI/SNF復(fù)合物多個(gè)成員在腫瘤中廣泛存在高頻突變，其中亞基ARID1A的編碼基因突變頻率最高，常表現(xiàn)為失活突變，作為抑癌基因參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。以往研究已證實(shí)ARID1A缺陷會(huì)促使肝癌轉(zhuǎn)移，但具體的作用機(jī)制仍不明晰。
?????? 2021年10月23日，Cell Death & Disease在線發(fā)表了上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院韓澤廣團(tuán)隊(duì)題為“ARID1A deficiency weakens BRG1-RAD21 interaction that jeopardizes chromatin compactness and drives liver cancer cell metastasis”的最新研究成果。該研究揭示了ARID1A調(diào)控染色質(zhì)構(gòu)象的新機(jī)制，并從染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)改變層面探究了ARID1A缺陷驅(qū)動(dòng)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的分子機(jī)理。
?????? 在真核生物中，DNA并不是以線性分子的形式存在，而是按照嚴(yán)格的層級(jí)結(jié)構(gòu)包裝成染色質(zhì)，有序排布在細(xì)胞核內(nèi)。DNA纏繞組蛋白八聚體形成核小體顆粒，核小體串聯(lián)成直徑約10nm的染色質(zhì)纖維構(gòu)成染色質(zhì)初級(jí)結(jié)構(gòu)，染色質(zhì)纖維進(jìn)一步卷曲折疊最終構(gòu)成復(fù)雜的染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。對(duì)全基因組表觀遺傳標(biāo)記分析發(fā)現(xiàn)，常染色質(zhì)和異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在染色體上呈交替出現(xiàn)，借助染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)（Hi-C）繪制的空間互作矩陣呈現(xiàn)出“格子”或“棋盤”模式，為相互獨(dú)立的染色質(zhì)區(qū)室（chromatin compartment）；在數(shù)十到數(shù)百kb堿基的尺度上，染色質(zhì)折疊形成相較于鄰近的染色質(zhì)更為緊密的拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（topologically associating domain, TAD），相鄰的TAD邊界由CTCF和cohesin復(fù)合物負(fù)責(zé)維護(hù)；空間鄰近的接觸互作對(duì)被稱作染色質(zhì)環(huán)（chromatin loop），是基因表達(dá)調(diào)控的結(jié)構(gòu)和功能單元。該研究首先通過分析ARID1A野生型和缺失型小鼠肝臟細(xì)胞的染色質(zhì)構(gòu)象發(fā)現(xiàn)，ARID1A缺失會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)不同層級(jí)結(jié)構(gòu)均發(fā)生改變，表現(xiàn)為近12.1%的區(qū)室類型轉(zhuǎn)變、TAD數(shù)量減少且平均長(zhǎng)度顯著增加、TAD間邊界強(qiáng)度減弱以及染色質(zhì)環(huán)數(shù)量減少。借助體內(nèi)外免疫沉淀等方法進(jìn)一步分析證實(shí)，SWI/SNF復(fù)合物核心元件BRG1與cohesin復(fù)合物亞基RAD21之間存在直接的相互作用，敲除ARID1A會(huì)導(dǎo)致BRG1蛋白表達(dá)以及與RAD21互作的BRG1顯著減少，這也是ARID1A缺陷引起染色質(zhì)構(gòu)象改變的重要分子機(jī)制。此外，結(jié)合轉(zhuǎn)錄譜發(fā)現(xiàn)，區(qū)室轉(zhuǎn)變基因與其轉(zhuǎn)錄水平改變呈顯著相關(guān)性，且這類基因富集在細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞遷移和黏附等信號(hào)通路。其構(gòu)象調(diào)控方式可歸納為：染色質(zhì)環(huán)減少或被阻斷（A-B轉(zhuǎn)變）以及TAD重塑（B-A轉(zhuǎn)變）。功能試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ARID1A缺陷通過介導(dǎo)空間構(gòu)象改變，調(diào)控腫瘤相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄（例如：PMP22, GSC），促進(jìn)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究為首次探究SWI/SNF復(fù)合物重要組分ARID1A在肝臟細(xì)胞染色質(zhì)構(gòu)象調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用，并揭示其作用方式和分子基礎(chǔ)；同時(shí)從染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)層面提出ARID1A缺陷驅(qū)動(dòng)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。
?????? 上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院韓澤廣教授、石毅副研究員為本研究的通訊作者，2016級(jí)博士研究生尚雪瑩、石毅副研究員和2017級(jí)碩士研究生何丹丹為本項(xiàng)研究的共同第一作者。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-021-04291-6
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稿件來源：韓澤廣課題組
圖文編輯：王華瑤
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