吳建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)揭示絲膠多肽抗病毒功能及機(jī)制
絲膠是由桑蠶的絲腺分泌的、包裹在絲核外圍的可溶性蛋白質(zhì)，約占蠶絲總量的20–30%。近幾十年來(lái)，絲膠的許多重要生物活性逐漸被人們發(fā)現(xiàn)。絲膠能促進(jìn)細(xì)胞增殖、提高細(xì)胞粘附和遷移能力、提供細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，可改善細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)組織再生，還可用作細(xì)胞的冷凍保護(hù)劑、提高細(xì)胞復(fù)蘇效率。絲膠已被改性以制備用于組織損傷修復(fù)以及體內(nèi)藥物遞送的生物支架或藥物載體。由于絲膠的抗氧化性、保水性和細(xì)胞支持性，已被開(kāi)發(fā)成皮膚再生制劑和護(hù)膚品。因此，絲膠作為一種具有多種活性和良好生物相容性的生物材料，在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。研究絲膠是否能提高細(xì)胞的抗病毒能力以防止病毒感染和致病具有重要意義。
干擾素激活的抗病毒天然免疫對(duì)宿主細(xì)胞限制病毒感染至關(guān)重要。干擾素的激活效率和表達(dá)水平?jīng)Q定了病毒感染的結(jié)果、感染引起細(xì)胞死亡和病毒清除。當(dāng)病毒侵入宿主時(shí)，細(xì)胞模式識(shí)別受體（PRR）立即識(shí)別病原體相關(guān)分子模式，并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以啟動(dòng)干擾素的轉(zhuǎn)錄。RIG-I作為細(xì)胞PRR識(shí)別病毒RNA，RIG-I被病毒RNA激活，刺激MAVS聚集并在線粒體外膜上形成RIG-I-MAVS復(fù)合物，導(dǎo)致TBK1、IKKε和IRF3磷酸化。磷酸化IRF3作為一種活性轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)干擾素表達(dá)。RIG-I介導(dǎo)的干擾素激活信號(hào)通路受各種因素影響，導(dǎo)致細(xì)胞抗病毒反應(yīng)失敗。然而，有些病毒成分能作為干擾素抑制物、促進(jìn)病毒感染和復(fù)制。例如人腸道病毒71型（EV71）的3A和3C蛋白通過(guò)阻斷RIG-I-MAVS通路損害I型干擾素的激活。新冠病毒（SARS-CoV-2）具有強(qiáng)大侵襲性的一個(gè)原因是多種病毒蛋白質(zhì)（包括N、M和ORF9b等），可抑制RIG-I介導(dǎo)的干擾素激活。抑制干擾素活化也涉及到細(xì)胞內(nèi)源因素，例如細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸可與MAVS結(jié)合，損害RIG-I-MAVS信號(hào)介導(dǎo)的干擾素激活。逆轉(zhuǎn)這種免疫能力損傷的手段可作為預(yù)防和治療病毒感染的有效方法。
??????? 2021年11月16日，暨南大學(xué)吳建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威性雜志《Applied Materials Today》《當(dāng)代應(yīng)用材料》上在線發(fā)表了題目為“Sericin and sericin-derived peptide alleviate viral pathogenesis in mice though inhibiting lactate production and facilitating antiviral response”的文章。
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該研究揭示了蠶絲的絲膠對(duì)細(xì)胞抗病毒天然免疫反應(yīng)的調(diào)控作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，滴鼻給予絲膠的小鼠對(duì)水皰性口炎病毒（VSV）感染有很強(qiáng)的免疫力，病毒感染誘導(dǎo)的器官損傷顯著降低，小鼠體內(nèi)干擾素激活水平顯著高于未給予絲膠的對(duì)照組小鼠。說(shuō)明絲膠能有效提高細(xì)胞的抗病毒天然免疫反應(yīng)。
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???絲膠在小鼠體內(nèi)抑制VSV感染
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??? 深入研究發(fā)現(xiàn)絲膠可促進(jìn)細(xì)胞在病毒感染時(shí)激活干擾素的速度和效率，證明絲膠的抗病毒作用是通過(guò)改善細(xì)胞RIG-I通路活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，解釋了絲膠為何對(duì)RNA病毒（VSV和EV71）有抑制效果，而對(duì)2種DNA病毒（乙型肝炎病毒：HBV和3型腺病毒：ADV-3）無(wú)顯著作用。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步測(cè)試了絲膠對(duì)細(xì)胞糖代謝類型和速率的影響。結(jié)果顯示，絲膠能有效抑制糖酵解速率，減少胞內(nèi)乳酸產(chǎn)生。外源補(bǔ)充過(guò)量乳酸的小鼠感染實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，絲膠是通過(guò)抑制內(nèi)源乳酸產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)抗病毒反應(yīng)。人體組織在缺氧條件下通過(guò)糖酵解產(chǎn)生乳酸，可能會(huì)抑制抗病毒天然免疫，增加病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究表明絲膠蛋白可通過(guò)優(yōu)化細(xì)胞糖代謝途徑和速率來(lái)提高機(jī)體對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)。
??高純度絲膠的提取和F5-SP多肽的抑制病毒效果
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??? 為了進(jìn)一步闡明絲膠提高抗病毒免疫反應(yīng)的方式，開(kāi)發(fā)潛在的天然活性的抗病毒藥物，研究團(tuán)隊(duì)合成了一種絲膠多肽（F5-SP），發(fā)現(xiàn)F5-SP多肽對(duì)病毒感染小鼠的器官損傷、干擾素激活具有與絲膠蛋白同等的功能，可抑制病毒感染，顯著降低細(xì)胞糖酵解速率和乳酸生成。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種假設(shè)：F5-SP多肽的α糖苷酶抑制活性、降低細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的分解速度和糖酵解速率、提高細(xì)胞能量利用率。這一假設(shè)解釋了已知的幾種α糖苷酶抑制劑具有抗病毒活性的原因。
此外，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)現(xiàn)有絲膠提取方法進(jìn)行了改進(jìn)，完全清除絲膠蛋白制劑中可能混有的內(nèi)毒素，排除了內(nèi)毒素對(duì)細(xì)胞免疫的影響。通過(guò)利用純水提取法、絲素缺失突變蠶繭等技術(shù)手段，排除了蠶絲中另一種成分絲素對(duì)功效的影響。為科學(xué)研究和實(shí)際應(yīng)用絲膠提供了創(chuàng)新性的技術(shù)支持。
絲膠和F5-SP多肽的提高細(xì)胞抗病毒天然免疫反應(yīng)的機(jī)制模式圖
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暨南大學(xué)吳建國(guó)教授為本論文的通訊作者，羅震副教授和邢曦雯副教授為論文的共同通訊作者；暨南大學(xué)副教授李永奎、碩士生黃穎和博士后潘攀為論文的共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
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文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apmt.2021.101256
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