細(xì)胞死亡是最重要和普遍存在的生命現(xiàn)象之一。目前我們所認(rèn)知的細(xì)胞死亡的兩種主要方式是:細(xì)胞壞死(necrosis)和細(xì)胞凋亡(apoptosis)。長期以來,細(xì)胞壞死被認(rèn)為是不被調(diào)控的,然而近些年研究表明某些細(xì)胞壞死也是一種程序性的細(xì)胞死亡,受到基因嚴(yán)格調(diào)控。細(xì)胞壞死參與很多重要的生理過程中,并與許多人類疾病的發(fā)生密切相關(guān),如:腫瘤、急性胰腺炎、缺血性心腦管疾病、以及神經(jīng)退行性疾病等。因此,深入研究細(xì)胞壞死的分子機(jī)制和與之相關(guān)疾病的治療方法具有重要的科學(xué)意義和社會(huì)意義。然而,由于許多和細(xì)胞死亡相關(guān)的調(diào)控基因都存在“致命性”,而且相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路非常復(fù)雜,目前經(jīng)典生物學(xué)研究方法遇到了很大瓶頸。因此,開發(fā)出通過運(yùn)用小分子探針,且具有高效、可視、可控、和定量化的化學(xué)方法來研究細(xì)胞死亡的生物作用機(jī)制和調(diào)控方法具有重要意義。
雷曉光課題組在過去的10多年內(nèi)一直致力于利用化學(xué)生物學(xué)方法,特別是利用正向化學(xué)遺傳學(xué)方法,與生物學(xué)家合作,針對(duì)程序性細(xì)胞死亡開展機(jī)理性研究。通過利用不同類型的小分子探針,包括天然產(chǎn)物探針,揭示程序性細(xì)胞死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中未知的調(diào)控蛋白和分子作用機(jī)制。同時(shí),該課題組還進(jìn)一步針對(duì)與非正常細(xì)胞死亡密切相關(guān)的人類重大疾病,如:癌癥、炎癥等,開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物研究。這一系列深入、系統(tǒng)的研究工作幫助發(fā)現(xiàn)和闡明了多個(gè)全新的生物機(jī)制,從而推動(dòng)了相關(guān)研究領(lǐng)域的發(fā)展,同時(shí)也開發(fā)出對(duì)于疾病治療具有良好前景的多個(gè)候選藥物分子。相關(guān)研究工作陸續(xù)發(fā)表在:Cell 2012, 148, 213−227; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12414−1241; Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 84−89; Chem. Sci. 2013, 4, 1163−1167; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4996−4999; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 12111−12115; Nat. Commun. 2015, 6, 6522; Cell Chem. Biol. 2016, 23, 257−266; J. Med. Chem. 2017, 60, 972-986; J. Nat. Prod. 2018, 81, 298-306; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 4115-4120.
圖1. 利用活性小分子探針闡明程序性細(xì)胞死亡生物作用機(jī)制
基于在程序性細(xì)胞死亡化學(xué)生物學(xué)研究領(lǐng)域的系統(tǒng)性研究工作,雷曉光課題組應(yīng)邀以“Dissecting Programmed Cell Death with Small Molecules”為題在美國化學(xué)會(huì)的《Accounts of Chemical Research》雜志上發(fā)表綜述,詳細(xì)總結(jié)了該系列研究工作(Acc. Chem. Res. 2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00600)。
雷曉光課題組博士生白英杰為此綜述的第一作者,林曉駿博士為第二作者,雷曉光教授為通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市“卓越青年科學(xué)家計(jì)劃”、以及北大-清華生命聯(lián)合中心的資助。
原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.9b00600
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