我院在聚酮類藥物生物合成調(diào)控研究方面取得重要進展
聚酮類藥物主要由放線菌次級代謝產(chǎn)生，在醫(yī)藥與農(nóng)業(yè)領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用，其生物合成主要以短鏈?；?CoA為起始和延伸單元，在聚酮合成酶（PKS）的催化下完成骨架組裝。2021年9月28日，微生物學領(lǐng)域頂級期刊mBio（影響因子7.867，在JCR“微生物學”類別134種期刊中排名第12）在線發(fā)表了我院在聚酮類藥物生物合成調(diào)控研究方面的最新成果：“Polyketide starter and extender units serve as regulatory ligands to coordinate the biosynthesis of antibiotics in actinomycetes”。該工作首次揭示放線菌聚酮合成起始和延伸單元作為配體的普遍性調(diào)控機制。安徽大學為該文章獨立第一作者/通訊作者單位，博士生吳攀攀為文章第一作者，張部昌教授和吳杭副教授為共同通訊作者。
作為聚酮類藥物的“明星分子”，紅霉素是由糖多孢紅霉菌進行工業(yè)化生產(chǎn)，具有廣譜的抗菌活性。該團隊首先使用DNA親和捕獲技術(shù)，在糖多孢紅霉菌中捕捉到與紅霉素PKS基因eryAI啟動子有最強親和力的調(diào)控因子AcrT。利用快速基因敲除與轉(zhuǎn)錄分析，并結(jié)合EMSA、GFP報告系統(tǒng)、DNA酶足跡法、BLI和CD等體內(nèi)外蛋白-DNA/配體互作表征技術(shù)以及代謝組分析，闡明了AcrT直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控紅霉素合成的分子機制，并揭開紅霉素合成起始和延伸單元-丙酰-CoA和甲基丙二酰-CoA作為配體的“新角色”：一方面，介導AcrT對紅霉素生物合成的調(diào)控；另一方面，通過控制乙酰-CoA代謝流的再分配，協(xié)調(diào)自身的胞內(nèi)供應(yīng)，從而實現(xiàn)菌體初級生長與次級代謝的動態(tài)平衡（圖1）。進而通過阿維鏈霉菌和天藍色鏈霉菌中AcrT同源蛋白的深入研究，最終發(fā)現(xiàn)放線菌聚酮合成起始和延伸單元普遍發(fā)揮配體功能，從而介導抗生素生物合成的精確調(diào)控。
縱觀放線菌次級代謝調(diào)控的研究報道，普遍發(fā)現(xiàn)終產(chǎn)物及其生物中間體可作為配體介導轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮調(diào)控作用。該工作在放線菌中首度揭開聚酮合成起始和延伸單元即直接前體，也可作為配體的普適性調(diào)控原理。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了研究人員對配體介導次級代謝調(diào)控的認知，而且為理解聚酮類藥物合成起始和延伸單元的生理功能提供了新的視角。該工作得到了國家自然科學基金等項目的資助。
圖1. 丙酰-CoA和甲基丙二酰-CoA作為AcrT配體協(xié)調(diào)紅霉素生物合成
據(jù)悉，該課題組多年來聚焦微生物次級代謝調(diào)控這一重要科學問題持續(xù)探索，以通訊作者身份在JCR二區(qū)及以上期刊發(fā)表研究論文15篇，特別是近年來在Metabolic Engineering（2017）、Applied Environmental Microbiology（2019）、mBio（2021，直接投稿）等領(lǐng)域內(nèi)權(quán)威期刊發(fā)表多篇研究論文。
全文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.02298-21
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