張延團隊揭示蛋白質(zhì)O-GalNAc糖基轉(zhuǎn)移酶的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位新機制
? ? ? ?4月28日，糖生物學(xué)研究領(lǐng)域權(quán)威期刊《Glycobiology》在線發(fā)表了上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張延團隊最新研究成果“Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 18 Retains in Endoplasmic Reticulum Depending on its Luminal Regions Interacting with ER resident UGGT1, PLOD3 and LPCAT1”，闡明了一種脊椎動物特有的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的O-GalNAc糖基轉(zhuǎn)移酶ppGalNAc-T18的獨特定位機制。
? ? ? ?蛋白質(zhì)O-GalNAc 糖基化是一種廣泛存在的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在分子識別、細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移等生理過程具有重要作用。大量研究表明蛋白質(zhì)O-GalNAc 糖基化修飾的異常與病毒感染、癌癥、自身免疫性疾病及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在生物體中，催化蛋白質(zhì)O-GalNAc糖基化發(fā)生的起始反應(yīng)是由一類糖基轉(zhuǎn)移酶ppGalNAc-Ts負(fù)責(zé)。對于該酶家族分子生物學(xué)功能的解析是理解O-GalNAc 糖基化修飾在疾病發(fā)生過程中作用的重要環(huán)節(jié)，而在這個過程中對于ppGalNAc-Ts酶定位機制的解析是理解其功能的基礎(chǔ)。
? ? ? ?在人體中，ppGalNAc-Ts酶家族具有多達(dá)20個成員，與絕大多數(shù)定位于高爾基體的ppGalNAc-Ts不同，ppGalNAc-T18是一種非常獨特的只在脊椎動物中表達(dá)且定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的成員。在我們前期研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ppGalNAc-T18雖然不具有經(jīng)典的糖基轉(zhuǎn)移酶活活性（Glycobiology，2012），但是可以通過非酶促功能調(diào)控細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和蛋白質(zhì)O-GalNAc糖基化水平（Biochimica et Biophysica Acta，2019），提示ppGalNAc-T18在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的生物過程中扮演著重要角色。但關(guān)于ppGalNAc-T18為什么定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而發(fā)揮其非酶促功能的機制尚不清楚。
圖1. ppGalNAc-T18定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出和高爾基體定位信號
? ? ? ?在本研究中張延團隊通過構(gòu)建不同類型的截短突變體及IP-MS分析，發(fā)現(xiàn)盡管ppGalNAc-T18與其它ppGalNAc-Ts類似，也含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出和高爾基體定位的信號（圖1），但是ppGalNAc-T18可通過不同結(jié)構(gòu)域與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中不同蛋白發(fā)生相互作用（圖2），從而駐留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并發(fā)揮其調(diào)控細(xì)胞O-GalNAc糖基化水平的生物學(xué)功能。以上研究揭示了ppGalNAc-T18酶的定位機制，提出了一種II型穿膜蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的新機制，同時為理解ppGalNAc-Ts酶調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)O-GalNAc糖基化的多樣性提供新見解。
圖2. ppGalNAc-T18的作用蛋白
? ? ? ?系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院博士生賈文娟為論文第一作者，張延教授為本論文通訊作者。本研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委等項目的支持。
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原文鏈接：https://academic.oup.com/glycob/advance-article/doi/10.1093/glycob/cwab031/6255988
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稿件來源：張延課題組
圖文編輯：王華瑤
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