湯新景團隊在環(huán)狀反義寡聚核苷酸作為microRNA抑制劑的研究方面取得進展
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2021年10月21日，我院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室湯新景研究團隊在學(xué)術(shù)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表了最新研究成果 “Circular Antisense Oligonucleotides for Specific RNase-H-Mediated microRNA Inhibition with Reduced Off-Target Effects and Nonspecific Immunostimulation”。
microRNA(miRNA)作為一類非編碼RNA小分子，參與許多重要的生物進程，如細胞生長、代謝、凋亡、腫瘤發(fā)生、病毒感染等。miR 21和miR 222是兩種常見的致癌miRNA，被證實在多種實體瘤中高度表達，包括乳腺癌、胰腺癌、肺癌和惡心膠質(zhì)瘤等。靶向miRNA的反義寡核苷酸是調(diào)控miRNA功能的有力工具，但遺憾的是其會產(chǎn)生脫靶效應(yīng)和非特異的免疫刺激。相比于線性寡聚核苷酸，環(huán)狀寡聚核苷酸有其獨特的拓撲學(xué)和酶學(xué)性質(zhì)。本研究合理地設(shè)計和構(gòu)建了環(huán)狀寡聚核苷酸，相比線性寡聚核苷酸，其獨特的拓撲性質(zhì)顯著降低了其作為miRNA抑制劑的脫靶效應(yīng)，具有更高的靶向特異性。
同時，相比于線性硫代寡聚核苷酸，環(huán)狀硫代寡聚核苷酸可以更有效地誘導(dǎo)miR 21和miR 222的降解，并上調(diào)PTEN和PDCD4下游抗腫瘤蛋白的表達水平。此外，環(huán)狀硫代寡聚核苷酸也大大降低了反義寡聚核苷酸誘導(dǎo)的非特異性免疫刺激效應(yīng)，進一步顯示環(huán)狀寡聚核苷酸在核酸藥物研究中的優(yōu)勢。
北京大學(xué)藥學(xué)院湯新景教授為該工作的通訊作者，團隊17級博士研究生阿木古布、17級碩士研究生蘇文博和20級博士研究生趙曉然為該論文的共同第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一責(zé)任通訊單位。該研究獲得國家自然科學(xué)基金委、國家重大新藥創(chuàng)制專項等項目資助。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01421
【通訊作者簡介】
湯新景，博士，北京大學(xué)藥學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室PI。長期從事核酸化學(xué)生物學(xué)、核酸藥物精準(zhǔn)修飾和以核酸為靶頭的新型腫瘤診療納米探針的研究。以通訊作者或第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.,?J. Am. Chem. Soc., Nucleic Acids Res.,?Anal. Chem. 等國際重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文80余篇。2010 年入選教育部新世紀(jì)人才支持計劃；2014年獲得國家自然科學(xué)基金委“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”。曾獲中國藥學(xué)會施維雅青年藥物化學(xué)獎（2013）和中國藥學(xué)會以嶺生物醫(yī)藥青年獎（2017）。
天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室 供稿
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