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液-液相分離（LLPS, liquid–liquid phase separation）是指關(guān)鍵分子達(dá)到閾值濃度時(shí)，與其他蛋白質(zhì)或RNA一起濃縮成密閉的液狀隔室的過程。LLPS通過創(chuàng)建相對(duì)獨(dú)立的空間域來選擇性地富集分子并形成不同的結(jié)構(gòu)，在各種生理和信號(hào)傳遞過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近期的研究表明，相分離能夠驅(qū)動(dòng)葉綠體中的蛋白分選，調(diào)動(dòng)宿主對(duì)病原體感染的免疫反應(yīng)，感知環(huán)境溫度和濕度的變化等。

細(xì)胞自噬（autophagy）指真核生物將功能異常的細(xì)胞器或生物大分子通過雙層膜的囊泡運(yùn)至液泡或溶酶體進(jìn)行降解，以促進(jìn)循環(huán)的過程。最新研究表明，自噬可以降解液態(tài)凝聚物，且前自噬體結(jié)構(gòu)（pre-autophagosomal structure, PAS）也經(jīng)歷液-液相分離以調(diào)節(jié)自噬體形成。雖然泛素樣蛋白ATG8在修飾自噬體和將特定貨物招募到自噬體的過程中起核心作用，但目前尚不清楚ATG8 是否發(fā)生相分離以調(diào)節(jié)自噬體的生物合成。

近日，上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院薛紅衛(wèi)教授課題組在Science Bulletin上發(fā)表了題為Arabidopsis AUTOPHAGY-RELATED3 (ATG3) facilitates the liquid–liquid?phase separation of ATG8e to promote autophagy的研究論文，揭示了擬南芥自噬相關(guān)蛋白ATG3通過增強(qiáng)ATG8e的液-液相分離進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞自噬，為細(xì)胞自噬調(diào)控機(jī)制的研究提供了新思路。

自噬的核心是泛素折疊蛋白ATG8，經(jīng)脂質(zhì)磷脂酰乙醇胺（PE）修飾后結(jié)合吞噬體和自噬體。ATG8一旦插入自噬膜，脂質(zhì)化的ATG8為眾多自噬適配體和受體提供了一個(gè)對(duì)接平臺(tái)，分別驅(qū)動(dòng)自噬囊泡動(dòng)力學(xué)和貨物選擇。

該研究通過系統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)擬南芥ATG8e 能在體內(nèi)和體外發(fā)生相分離。其N端的固有無序結(jié)構(gòu)（intrinsically disordered regions，IDR）參與相分離的形成。利用相分離抑制劑處理和對(duì)遺傳材料的觀察表明，ATG8e的液-液相分離在自噬中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步的研究表明，自噬相關(guān)蛋白ATG3增強(qiáng)了ATG8e的相分離，遺傳分析表明，相較于野生型，atg3突變體中存在較少的ATG8e液態(tài)凝聚物，說明ATG3影響了ATG8e的液-液相分離，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞自噬。

有意思的是，ATG8e在酵母和哺乳動(dòng)物中的同源蛋白Atg8和LC3的N末端區(qū)域也為IDR，暗示哺乳動(dòng)物L(fēng)C3和酵母Atg8可能存在相分離，且相分離也參與了哺乳動(dòng)物細(xì)胞的自噬調(diào)節(jié)。

綜上所述，該研究提出并闡明了擬南芥中ATG8e的相分離調(diào)控細(xì)胞自噬，證明了ATG3在增強(qiáng)ATG8e的液-液相分離中的重要作用，揭示了相分離在自噬中的存在及其重要生理意義，為探討自噬體生物發(fā)生及深入研究細(xì)胞自噬的分子調(diào)控機(jī)制提供了重要線索。

上海交通大學(xué)管彬博士為該論文的第一作者，薛紅衛(wèi)教授為通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、“萬人計(jì)劃”及“作物逆境生物學(xué)”河南省協(xié)同創(chuàng)新中心的資助。

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原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321006526