Alastair Murchie-陳東戎課題組《Nature Catalysis》發(fā)現(xiàn)首個"SAM 依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶核酶"
?RNA的甲基化具有多種生物學(xué)功能，在生物體內(nèi)參與重要生命過程的核糖體RNA和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA都是高度甲基化；信使RNA(mRNA)的帽子結(jié)構(gòu)的鳥嘌呤有N-7甲基的；近年的研究發(fā)現(xiàn): mRNA的內(nèi)部的堿基的甲基化參與多種生物學(xué)功能的調(diào)控，這些研究已逐漸演化成一個全新的學(xué)科稱為表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)(Epitranscriptome)。目前研究中在生物體內(nèi)催化RNA甲基化的都是蛋白質(zhì)，它們利用體內(nèi)普遍存在的硫腺苷甲硫氨酸(SAM) 作為甲基供體，催化RNA甲基化。
?核酶是具有催化功能的RNA，在生物體內(nèi)存在天然核酶催化多種關(guān)鍵反應(yīng)，包括核糖體催化的蛋白質(zhì)肽鍵的形成，以及I-類、II-類內(nèi)含子的自我剪切反應(yīng)等。運(yùn)用人工篩選SELEX技術(shù)，人們發(fā)現(xiàn)了RNA能夠在體外催化多種化學(xué)反應(yīng)。最近德國和奧地利科學(xué)家相繼發(fā)現(xiàn)了以m6G以及m6PreQ1作為甲基供體的核酶，然而這二者都非生物體內(nèi)天然的甲基供體。
?2021年10月20日，我院Alastair Murchie-陳東戎課題組與復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院甘建華課題組合作在Nature Catalysis表題為“The identification and characterization of a selected SAM-dependent methyltransferase ribozyme that is present in natural sequences”的研究成果，發(fā)現(xiàn)了首個SAM 依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶核酶。
?Alastair Murchie-陳東戎課題組運(yùn)用人工篩選SELEX技術(shù)篩選到了以SAM最為甲基供體的核酶，它可以催化特定序列的鳥嘌呤的7-位N原子發(fā)生甲基化。課題組和生命科學(xué)院甘建華課題組合作，通過X-射線晶體衍射技術(shù)，解析了該核酶的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)總體呈現(xiàn)一個發(fā)夾形狀，局部具有兩個"假三聯(lián)體”結(jié)構(gòu)的堆疊，在SAM加入后，該"假三聯(lián)體"中其中一個腺嘌呤從結(jié)構(gòu)中翻轉(zhuǎn)出去，可以容納SAM的腺嘌呤結(jié)構(gòu)形成堆疊。另外一個面，通過生物信息學(xué)的搜索，發(fā)現(xiàn)生物體內(nèi)含有多個與這個核酶類似的序列，其中一些序列的在體外具有活性，這些核酶序列在生物體內(nèi)的生物學(xué)功能還待進(jìn)一步的研究。
?該研究成果擴(kuò)展了RNA作為催化劑的催化譜，演示了核酶參與體內(nèi)RNA甲基化的以及其調(diào)控生命過程的可能性，為RNA作為工具在表觀轉(zhuǎn)錄層面調(diào)控生命過程提供了一個新的思路：以核酶精細(xì)調(diào)控RNA或者DNA的甲基化來進(jìn)行基因表達(dá)的調(diào)控。
?該研究主要由生物醫(yī)學(xué)研究院助理研究員蔣恒義、生命科學(xué)研究博士后高延清共同完成，張磊負(fù)責(zé)質(zhì)譜檢測實驗，Alastair Murchie、陳東戎、甘建華為共同通訊作者。生物醫(yī)學(xué)研究院周新文、張成為本研究提供質(zhì)譜方面幫助，上海交通大學(xué)張薇指導(dǎo)下完成DSC實驗，上海光源提供了X-射線衍射設(shè)施。該工作得到了國家自然科學(xué)基金和國家重點研發(fā)計劃項目的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-021-00685-z#citeas
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