近日，國際著名物理化學(xué)期刊《Physical Chemistry Chemical Physics》 （2016年影響因子4.449）在線發(fā)表計(jì)算生物學(xué)中心研究團(tuán)隊(duì)理論計(jì)算化學(xué)論文，開辟了我校在計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的新研究方向。
在自然界進(jìn)化史中，細(xì)胞色素P450酶通過基因倍增進(jìn)化，以一種“爆炸性”的趨勢(shì)形成了龐大的超家族，從真菌細(xì)菌，到植物動(dòng)物，該酶系廣泛分布于自然界中，成為了生物體內(nèi)必不可少的功能酶。作為廣譜性生物催化劑，P450酶不僅可以催化內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成和降解，維持生物體的正常功能，更重要的是，該酶可將人工合成的化學(xué)品包括農(nóng)藥、致癌物、藥物等代謝為極性分子排出體外，起到解毒與活化的作用。但是，近年來生物化學(xué)家逐漸認(rèn)識(shí)到P450家族同工酶間雖然具有獨(dú)特的底物特異性，但常有重疊。一種藥物代謝往往涉及到兩種以上的P450同工酶。由于信號(hào)通路復(fù)雜性，遺傳多態(tài)性和環(huán)境因子的作用等因素，對(duì)其配體相互作用的研究造成了極大的制約，如何從成千上萬的小分子中特異性識(shí)別結(jié)合配體一直是備受矚目的課題。
該研究借助分子動(dòng)力學(xué)模擬與必要量子力學(xué)計(jì)算相結(jié)合的研究方法，刻畫了 CYP2C家族對(duì)重疊底物區(qū)域選擇性催化的分子機(jī)制。蛋白固有柔性決定了單純依賴實(shí)驗(yàn)研究手段難以全面考察配體與P450酶誘導(dǎo)-契合的作用模式，更無法對(duì)蛋白隨時(shí)間演變的漲落情況進(jìn)行深度解析。借助于近年來高性能計(jì)算水平的飛速提升，分子動(dòng)力學(xué)模擬方法使得在微觀尺度上重現(xiàn)分子團(tuán)簇內(nèi)部原子一定時(shí)間尺度內(nèi)相互作用模式研究成為可能。通過超長(zhǎng)時(shí)間的模擬，能夠排除瞬時(shí)因素對(duì)結(jié)構(gòu)的影響，從而解析真正影響結(jié)合的具體因素。同時(shí)，分子動(dòng)力學(xué)-量子力學(xué)的結(jié)合將更精確地表征配體與酶之間的弱相互作用。
該項(xiàng)研究以典型CYP2C家族成員CYP2C8，CYP2C9及CYP2C19同工酶為例，闡述了CYP2C亞型的活性位點(diǎn)區(qū)域?qū)﹄p氯芬酸識(shí)別結(jié)合的分子基礎(chǔ)，并揭示了含有陰離子/芳香基團(tuán)小分子配體在酶內(nèi)部區(qū)域定位的決定性因素。另一方面，該項(xiàng)研究進(jìn)一步闡明了活性位點(diǎn)區(qū)域錨定氨基酸的進(jìn)化變異對(duì)酶的二級(jí)結(jié)構(gòu)以及通道選擇的影響，建立了“同工酶進(jìn)化變異-二級(jí)結(jié)構(gòu)變構(gòu)效應(yīng)-底物區(qū)域選擇性”間的有機(jī)關(guān)聯(lián)，為已有藥物新功能定位以及新型藥物開發(fā)設(shè)計(jì)拓寬思路，并進(jìn)一步為個(gè)體用藥選擇以及具體劑量處置提供有力的理論支持。
該文第一作者為計(jì)算生物學(xué)中心博士后崔穎璐，通訊作者為其指導(dǎo)教師鄔榮領(lǐng)教授。這篇論文的發(fā)表標(biāo)志著我校計(jì)算生物學(xué)與生物信息學(xué)學(xué)科，在保持?jǐn)?shù)量遺傳學(xué)優(yōu)勢(shì)研究的同時(shí)，開辟了在國際上日益產(chǎn)生廣泛影響的計(jì)算化學(xué)研究方向。
論文鏈接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/cp/c6cp01128d
計(jì)算生物學(xué)中心： 梁丹
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