劉文賢教授課題組在Science Advances發(fā)文揭示調(diào)控胸腺成熟T細胞遷出到外周的新機制
不管是目前火熱的以CAR-T、PD1抗體療法為代表的新型腫瘤免疫治療策略，還是在新冠病毒感染后T細胞直接清除病毒或輔助B細胞分泌中和抗體，均揭示了T細胞亞群是清除腫瘤和對抗病毒感染的關(guān)鍵細胞亞群，這也意味著T細胞在數(shù)量和功能上的正常對于維持機體正常的免疫狀態(tài)至關(guān)重要。T細胞自胸腺發(fā)育而來，在胸腺中經(jīng)歷beta選擇、陽性選擇、陰性選擇等一系列“檢查點”篩選后，僅有2%-5%的胸腺T細胞發(fā)育成熟而從胸腺遷出到外周免疫器官。值得一提的是，胸腺T細胞在陰性選擇后期到進入成熟狀態(tài)準備遷出之前，經(jīng)歷了TCR信號（CD69）下降，同時遷移信號（S1P1）上升的生理進程，這一精密的生理進程調(diào)控了胸腺成熟T細胞遷出至外周。然而何種信號機制調(diào)控該進程還所知甚少。
2021年10月8日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/細胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室劉文賢教授課題組，在Science Advances雜志上發(fā)表了題為“Glycogen synthase kinase 3 drives thymocyte egress by suppressing β-catenin activation of Akt”的研究論文，揭示了GSK3/β-catenin信號通路在調(diào)控胸腺成熟T細胞從胸腺遷出的重要功能和調(diào)控機制，為T細胞發(fā)育和遷移的信號調(diào)控提供新的分子機制解析。
Wnt/β-catenin信號通路已知在維持干細胞特性、細胞分化等具有重要作用，該信號異常激活能夠促進細胞惡性增殖等形成腫瘤。糖原合成酶激酶3（GSK3）包含兩個亞基：GSK3α和GSK3β，其可以與APC、AXIN1、CK形成復(fù)合體，能夠磷酸化β-catenin導(dǎo)致其泛素化降解，以此維持了Wnt/β-catenin信號通路在機體內(nèi)的正常表達和行使功能。自1981年GSK3被發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)證明了其在神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼新生、糖尿病、腫瘤中發(fā)揮多種生物學(xué)功能。但是其在T細胞生物學(xué)中的研究還有待深入。研究人員利用GSK3afl/fl，GSK3bfl/fl；CD4Cre(DKO)小鼠分析發(fā)現(xiàn)，DKO小鼠外周免疫器官中T細胞幾近消失，利用胸腺細胞示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，DKO小鼠胸腺成熟T細胞遷移出現(xiàn)明顯缺陷。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)合蛋白水平分析發(fā)現(xiàn)，DKO小鼠胸腺T細胞中Foxo1/KLF2/S1P1信號通路出現(xiàn)明顯缺陷，該通路是已知的調(diào)控胸腺成熟T細胞遷出的重要通路，進一步分析發(fā)現(xiàn)，GSK3缺失后導(dǎo)致Akt激酶異常激活，是介導(dǎo)Foxo1/KLF2/S1P1通路缺陷的主要原因。為了證明該條信號通路的正確性，研究人員利用骨髓改造降低Akt激酶活性，或者引入持續(xù)激活的轉(zhuǎn)錄因子Foxo1AAA，均能夠有效的回補GSK3缺失導(dǎo)致的遷移缺陷。研究人員接下來探究GSK3如何調(diào)控Akt激酶活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胞漿內(nèi)高表達的β-catenin可以直接促進Akt激酶激活，機制上研究人員發(fā)現(xiàn)，胞漿內(nèi)的β-catenin主要減低Akt和其去磷酸酶PHLPP2和PP2A的互作，從而抑制PHLPP2和PP2A對Akt的去磷酸化，以此促進了Akt激酶活性。綜上，該研究首次報道了GSK3在調(diào)控胸腺成熟T細胞遷出的重要作用，并且在免疫細胞中首次揭示了β-catenin不依賴經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄調(diào)控而直接在胞漿內(nèi)激活A(yù)kt的新型調(diào)控機制。以上工作不僅豐富和完善了胸腺成熟T細胞遷出的調(diào)控機制，同時胞漿β-catenin直接促進Akt活性的機制，也為包括白血病、淋巴瘤在內(nèi)的多種腫瘤在惡性增殖、復(fù)發(fā)耐藥等機制的探索中提供新的理論參考。
廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉文賢教授、肖昌春教授和醫(yī)學(xué)院付國教授是本文的共同通訊作者，生命科學(xué)學(xué)院博士生劉晨風(fēng)、馬蕾和王雨萱是本文的共同第一作者。本項研究得到了廈門大學(xué)實驗動物中心和生物醫(yī)學(xué)學(xué)部儀器平臺的重要支持，受到國家自然科學(xué)基金，廈門大學(xué)校長基金等資助。
論文全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg6262
（圖/文 劉文賢課題組）
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