徐建青、張曉燕教授團(tuán)隊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》報道一種全新的、腫瘤微環(huán)境激活殺傷的CAR-T，有潛力成為不同實體瘤有效治療手段
?近年來，CAR-T療法治療血液源性腫瘤效果顯著，然而在針對實體瘤的臨床研究中卻遭遇重大挑戰(zhàn)。目前CAR-T均為靶點激活殺傷，而腫瘤靶點通常也在正常組織低表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生“on-target, off-tumor”現(xiàn)象、誘生炎癥因子風(fēng)暴、中樞神經(jīng)毒性等，給CAR-T治療帶來嚴(yán)重的安全隱患。腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性進(jìn)一步導(dǎo)致靶點激活殺傷有效性受到挑戰(zhàn)。即目前的靶點激活殺傷的CAR-T技術(shù)在在治療實體瘤中，安全性與有效性上均遭遇重大挑戰(zhàn)。
?如何擺脫靶點依賴、將CAR-T技術(shù)進(jìn)化為新一代腫瘤微環(huán)境激活殺傷，從而對不同的實體瘤均安全有效是領(lǐng)域內(nèi)一直追逐的熱點、也是該領(lǐng)域的技術(shù)高地。
?復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐建青和張曉燕教授團(tuán)隊設(shè)計了一種缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄放大（hypoxia-inducible transcription amplification, HiTA）系統(tǒng)以嚴(yán)格調(diào)控CAR分子在腫瘤缺氧微環(huán)境的條件性表達(dá)，從而首次真正實現(xiàn)嚴(yán)格區(qū)分腫瘤與正常組織，該部分工作以Conditioned CAR-T cells by hypoxia-inducible transcription amplification (HiTA) system significantly enhances systemic safety and retains antitumor efficacy為題于2021年10月6日在Journal for Immunotherapy of Cancer雜志發(fā)表。
?數(shù)據(jù)顯示：該團(tuán)隊設(shè)計的HiTA-CAR-T在體外僅在低氧條件下特異性分泌高水平IL-2、IFN-γ，且對腫瘤靶細(xì)胞呈現(xiàn)高效殺傷，而在常氧條件下幾乎完全無殺傷活性；而傳統(tǒng)的CAR-T在常氧與低氧條件下呈現(xiàn)相似的殺傷活性（圖1）。
圖1：HiTA-CAR-T細(xì)胞CAR的表達(dá)、活化和殺傷功能嚴(yán)格受缺氧調(diào)控
?隨后他們在肝臟人源化小鼠安全性評估模型和小鼠皮下移植瘤模型中分別評估了HiTA-CAR-T在體內(nèi)的安全性和抗腫瘤有效性。小鼠血清AST、ALT以及IFN-γ、IL-2、TNF-α細(xì)胞因子檢測結(jié)果顯示，HiTA-CAR-T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)未造成on-target肝毒性和全身毒性。相反，傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞對小鼠造成嚴(yán)重的肝損傷和系統(tǒng)毒性（圖2）。更重要的是，HiTA-CAR-T細(xì)胞在小鼠移植瘤模型中顯著抑制腫瘤的生長或清除腫瘤，其抗腫瘤效果顯著（圖3）。
圖3：HiTA-CAR-T細(xì)胞未造成on-target肝毒性和系統(tǒng)毒性
圖4：HiTA-CAR-T細(xì)胞可顯著抑制小鼠腫瘤生長
?該部分工作的發(fā)表標(biāo)志著不依賴靶點激活，而通過識別腫瘤微環(huán)境激活殺傷的新一代CAR-T技術(shù)成為可能；該技術(shù)單獨或與溶瘤病毒聯(lián)合，將有潛力成為不同實體瘤的有效治療手段。
?該文的通訊作者為復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐建青研究員、張曉燕研究員，上海市公共衛(wèi)生臨床中心袁敏副主任。復(fù)旦大學(xué)IBS博士研究生何歡和廖啟彬為并列第一作者。
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