梁毅課題組揭示Tau蛋白相分離與細胞自噬調(diào)控分子機制
9月22日，Journal of Biological Chemistry（影響因子5.157）以長文（Research Article）形式在線發(fā)表梁毅教授的最新研究成果，該工作發(fā)現(xiàn)天然黃酮類化合物楊梅素可以減緩Tau蛋白液-液相分離，激活細胞自噬從而抑制Tau蛋白毒性，揭示了Tau蛋白相分離與細胞自噬調(diào)控的分子機制。
論文題為“Myricetin slows liquid-liquid phase separation of Tau and activates ATG5-dependent autophagy to suppress Tau toxicity”(楊梅素減緩Tau蛋白液-液相分離，激活A(yù)TG5依賴的細胞自噬，從而抑制Tau蛋白毒性)，武漢大學為第一署名單位，生命科學學院2017級博士研究生戴斌為第一作者，梁毅教授為通訊作者。這項研究工作得到了國家自然科學基金委和國家科技部的資助。
阿爾茨海默病（AD）是當今社會發(fā)病率最高的神經(jīng)退行性疾病，患病人數(shù)日益增多，Tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)發(fā)生病理磷酸化修飾和錯誤折疊形成有規(guī)則的纖維化聚集體（神經(jīng)纖維纏結(jié)）是AD的重要病理特征。當前用于治療AD的途徑之一就是通過小分子（如天然黃酮類化合物）來抑制Tau蛋白在神經(jīng)細胞中的積累。楊梅素是一種天然黃酮類化合物，具有抗氧化和神經(jīng)保護等多種生物活性和功能。Tau 的液-液相分離可以導致其在神經(jīng)細胞中的聚集，而Tau聚集體可以被自噬降解。然而，尚不清楚天然黃酮類化合物是否可以調(diào)節(jié)Tau液滴的形成，以及是否可以促進自噬和Tau清除。
在蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）調(diào)控Tau蛋白相分離和毒性前期工作（2020年3月27日發(fā)表于Journal of Molecular Biology）中，梁毅教授研究團隊揭示了PDI對Tau蛋白液滴形成、聚集和毒性的調(diào)控機制及其在AD中的作用，闡釋了PDI及其巰基亞硝基化修飾調(diào)節(jié)Tau相分離并引發(fā)疾病的分子機制。
在該項研究中，梁毅教授研究團隊運用激光共聚焦顯微鏡和熒光漂白恢復方法，報告了天然黃酮類化合物楊梅素不僅顯著減緩了全長Tau蛋白的液-液相分離，將平衡相邊界遷移到更高的蛋白質(zhì)濃度，而且還顯著抑制了神經(jīng)細胞中 Tau蛋白的病理磷酸化修飾和錯誤折疊，并阻斷Tau聚集引發(fā)的線粒體損傷和細胞凋亡。同時，該研究團隊運用免疫共沉淀和免疫印跡等方法，發(fā)現(xiàn)楊梅素可以穩(wěn)定神經(jīng)細胞中Tau和自噬相關(guān)蛋白5（ATG5）之間的相互作用，從而促進病理磷酸化修飾Tau的清除，間接限制Tau聚集。這項工作的實驗結(jié)果表明，這種天然黃酮類化合物抑制mTOR通路，激活了ATG5依賴的Tau自噬，并幾乎完全抑制了神經(jīng)細胞中的Tau蛋白毒性。
這項工作的研究結(jié)果首次揭示了天然黃酮類化合物對Tau蛋白液滴形成、細胞自噬和Tau蛋白毒性的調(diào)控機制及其在AD中的作用，彌合了神經(jīng)細胞中Tau蛋白的液-液相分離與聚集之間的差距，因此楊梅素作為AD等神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物，在減緩Tau液-液相分離和激活細胞自噬中發(fā)揮著重要作用，并使得發(fā)展新的基于抑制Tau相分離與激活自噬的AD治療藥物成為可能，為Tau蛋白相分離與細胞自噬調(diào)控機制奠定了分子基礎(chǔ)，具有重要的科學意義。
▲ 天然黃酮類化合物楊梅素顯著減緩了全長Tau蛋白的液-液相分離
▲ 天然黃酮類化合物楊梅素激活A(yù)TG5依賴的自噬，來清除病理磷酸化修飾Tau
▲ 天然黃酮類化合物楊梅素減緩Tau蛋白液-液相分離，激活細胞自噬從而抑制Tau蛋白毒性
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.101222
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