我院張冰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)調(diào)控內(nèi)皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的新機(jī)制
? ? ? ?內(nèi)皮向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT）是重要的生物學(xué)過程1。在該過程中，內(nèi)皮細(xì)胞失去內(nèi)皮細(xì)胞的特征，逐漸變成間充質(zhì)和成纖維細(xì)胞。EndMT異常會(huì)引起心臟瓣膜病、川崎病、動(dòng)脈粥樣硬化和肺動(dòng)脈高壓等疾病。當(dāng)前研究認(rèn)為免疫、TGF-β和BMP 等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路可以調(diào)控EndMT過程，但其轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控機(jī)制尚不清楚。
? ? ? ?2021年9月10日，Circulation Research 在線發(fā)表了上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張冰研究組題為：“LARP7 Suppresses Endothelial-to-Mesenchymal Transition by Coupling with TRIM28”的最新研究成果，揭示了轉(zhuǎn)錄復(fù)合物L(fēng)ARP7-TRIM28抑制EndMT和維持心臟瓣膜正常發(fā)育的新機(jī)制。
? ? ? ?LARP7是體內(nèi)豐度最高的長(zhǎng)鏈非編碼RNA—7SK RNA的結(jié)合蛋白。目前研究認(rèn)為其主要的分子功能是阻止RNA聚合酶II（RNAPII）的停滯釋放因子P-TEFb與RNAPII結(jié)合，進(jìn)而抑制RNAPII的轉(zhuǎn)錄3 4。該課題組之前發(fā)表在Circulation的文章發(fā)現(xiàn)LARP7對(duì)于心肌細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要，可以阻止心肌病理重構(gòu)和心衰的發(fā)生，但其在血管內(nèi)皮中的功能尚不清楚5。該研究首次發(fā)現(xiàn)LARP7在EndMT過程中表達(dá)下調(diào)，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）中敲低LARP7，內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)由鵝卵石狀轉(zhuǎn)變成了間充質(zhì)細(xì)胞特有的紡錘狀，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中SLUG（調(diào)控EndMT的重要轉(zhuǎn)錄因子）和一些間充質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)記物的表達(dá)，表明內(nèi)皮細(xì)胞EndMT的發(fā)生。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)LARP7可以與轉(zhuǎn)錄抑制因子TRIM28結(jié)合，促進(jìn)其結(jié)合到SLUG啟動(dòng)子區(qū)，通過進(jìn)一步招募組蛋白去乙?；窰DAC1進(jìn)而抑制SLUG基因的表達(dá)，阻止內(nèi)皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。?
? ? ? ?EndMT是哺乳動(dòng)物心臟瓣膜的形成的重要過程之一，EndMT異常也是導(dǎo)致先天性心瓣膜疾病的重要原因。該研究采用譜系示蹤和心內(nèi)膜墊的離體培養(yǎng)等方法進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞特異性LARP7（LARP7ECKO）或TRIM28 （TRIM28ECKO）敲除小鼠中心內(nèi)膜墊的EndMT進(jìn)程顯著增強(qiáng)，并出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣和二尖瓣肥厚。而在雙敲除小鼠（LARP7；TRIM28ECKO）中心內(nèi)膜墊的EndMT過程較單敲小鼠更為顯著，小鼠出現(xiàn)瓣膜肥厚的比例更高。上述遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)表明LARP7-TRIM28復(fù)合物也參與調(diào)控體內(nèi)EndMT進(jìn)程，并對(duì)心臟瓣膜的發(fā)育發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。
? ? ? ?綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的EndMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄復(fù)合物：LARP7-TRIM28，并揭示了其在表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄水平控制EndMT及心臟瓣膜發(fā)育的機(jī)制。該研究擴(kuò)展了現(xiàn)有對(duì)EndMT和心臟瓣膜發(fā)育機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為EndMT相關(guān)疾病的診斷和治療提供了新的途徑。
圖1.LARP7-TRIM28復(fù)合物調(diào)控EndMT的機(jī)制
? ? ? ?上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張冰教授為本研究的通訊作者，2018級(jí)博士生梁曉東、2020級(jí)碩士生吳碩和2021級(jí)博士生耿子龍為本項(xiàng)研究的共同第一作者。
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