周德敏團隊在長效靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的細(xì)胞因子類藥物治療自身免疫性疾病方面取得重要進(jìn)展
yle="text-align:center;margin-top:5px;line-height:24px">
2021年9月27日，藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室周德敏教授團隊與協(xié)和醫(yī)院免疫風(fēng)濕科張烜教授合作，在長效靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的細(xì)胞因子類藥物治療自身免疫性疾病方面取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果發(fā)表在權(quán)威期刊《Nature Biomedical Engineering》上，題目為“Site-specific PEGylation of interleukin-2 enhances immunosuppression via the sustained activation of regulatory T cells”（定點PEG修飾IL-2使其持續(xù)激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞并增強其免疫抑制作用）。
自身免疫病是一類人體自身免疫系統(tǒng)攻擊正常細(xì)胞并造成免疫能力異常，最終導(dǎo)致器官功能性障礙的慢性炎癥性疾病。目前，廣譜的免疫抑制劑、激素等仍為臨床上普遍應(yīng)用的治療方案，其副作用強、藥效個體化差異等問題困擾著自身免疫病的治療，研發(fā)新型的自身免疫病治療性藥物具有重要意義。
IL-2的通過激活效應(yīng)細(xì)胞及調(diào)節(jié)T細(xì)胞，兼具免疫抑制及免疫激活雙重作用
白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2）是一種可作用于多種淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞因子。低劑量注射白細(xì)胞介素-2（IL-2）通過偏向性激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg），可以起到有效的抑制病理性免疫和治療自身免疫病的效果；然而由于IL-2的多效性，不適劑量的IL-2也會非靶向地激活效應(yīng)細(xì)胞和免疫系統(tǒng)，加速疾病進(jìn)程。同時，IL-2分子量小半衰期短，需要頻繁注射給藥以維持自身免疫病治療所需要的低劑量有效濃度。數(shù)十年來IL-2因其復(fù)雜的藥物性質(zhì)及可能導(dǎo)致的嚴(yán)重副作用，嚴(yán)重限制了這種有潛力的細(xì)胞因子在自身免疫病治療中的應(yīng)用。如何有效解決IL-2的上述問題，提高其在自身免疫病等炎癥類疾病中的有效性和安全性構(gòu)成了亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
精準(zhǔn)修飾IL-2類藥物對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的靶向激活作用示意圖
周德敏團隊與協(xié)和醫(yī)院免疫風(fēng)濕科張烜教授合作，利用基因密碼子擴展技術(shù)對IL-2蛋白進(jìn)行精準(zhǔn)的聚乙二醇（PEG）修飾，調(diào)整IL-2與其三種亞型受體的親和力和偏向性，實現(xiàn)持久且靶向性地激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、減輕炎癥反應(yīng)的目標(biāo)?；A(chǔ)實驗結(jié)果表明，在IL-2的Y31和T51位點同時進(jìn)行20K-PEG修飾，其對IL-2Rβ的親和力明顯降低，表現(xiàn)出對Treg細(xì)胞的靶向激活作用。臨床前實驗表明精準(zhǔn)PEG修飾不僅實現(xiàn)了藥物的均一性和提高了血清穩(wěn)定性，還拓展了藥物的治療窗，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主病等多種疾病模型中表現(xiàn)出良好的治療效果，擴寬了細(xì)胞因子IL-2類大分子藥物在免疫治療中的應(yīng)用前景。
張博、孫家琦、王妍、紀(jì)德重
周德敏團隊博士生張博（2016年畢業(yè)，現(xiàn)協(xié)和醫(yī)院工作）、孫家琦（直博生）、王妍（2020年畢業(yè)，現(xiàn)朝陽醫(yī)院工作）、紀(jì)德重（在站博士后）等為論文的共同第一作者，周德敏教授和張烜教授為共同通訊作者。這項研究得到基金委、科技部和創(chuàng)新藥物專項多個基金的長期支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-021-00797-8
?
【通訊作者簡介】
周德敏，天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任、北京大學(xué)藥學(xué)院院長、北京大學(xué)寧波海洋藥物研究院院長、內(nèi)源性大分子精準(zhǔn)修飾基金委創(chuàng)新群體/國家創(chuàng)新藥物重大專項牽頭科學(xué)家。長期從事基于化學(xué)-生物學(xué)交叉的新藥發(fā)現(xiàn)新技術(shù)、新方法研究，聚焦病毒和細(xì)胞動態(tài)修飾介導(dǎo)的免疫治療和基因治療、內(nèi)源性大分子定點修飾的成藥性等方向。曾擔(dān)任美國化學(xué)會Mol Pharm雜志副主編、J Med Chem雜志國際編委；獲得藥明康德生命化學(xué)研究獎杰出成就獎、國際疫苗學(xué)會年度突破論文。在Science、Science Adv、PNAS等雜志發(fā)表論文百余篇，十多項專利進(jìn)入開發(fā)階段；疫苗研究成果獲評“中國科學(xué)十大進(jìn)展”。
天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室? 供稿
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com