夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)能夠抵御新冠病毒變異株的廣譜中和抗體及其隱匿性表位
新型冠狀病毒肺炎由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起。迄今為止，全球報(bào)道確診的COVID-19病例已經(jīng)超過2億，死亡人數(shù)高達(dá)400多萬。隨著病毒的不斷變異，全球各地不斷暴發(fā)新一輪新冠疫情，人類的生命健康和世界經(jīng)濟(jì)面臨巨大的威脅。接種新冠疫苗是控制冠狀病毒流行的重要策略，疫苗能夠有效地降低病毒感染風(fēng)險(xiǎn)并減輕疾病嚴(yán)重程度，但是對日益更替的病毒變異株效力下降，屢屢出現(xiàn)疫苗突破感染病例，目前緊急獲批使用（EUA）的抗體療法對變異株的治療效力也下降。因此，亟需研制能提供廣譜保護(hù)效果的新一代新冠疫苗和廣譜中和抗體藥物。夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院和加州大學(xué)洛杉磯分校研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了兩株冠狀病毒Sarbe亞屬廣譜中和抗體，揭示了一種誘導(dǎo)病毒刺突蛋白解聚和S1亞基脫落的中和作用機(jī)制，為被動(dòng)抗體治療和主動(dòng)預(yù)防新冠提供了選擇，同時(shí)有助于設(shè)計(jì)和開發(fā)新一代的廣譜Sarbe亞屬冠狀病毒疫苗。
在該研究中，研究人員通過單獨(dú)或序貫免疫策略分別從小鼠中篩選獲得了兩株對SARS-CoV-2和SARS-CoV具有交叉中和活性的單克隆抗體7D6和6D6。兩株抗體對SARS-CoV-2和SARS-CoV的刺突蛋白（S）和受體結(jié)合功能域（RBD）蛋白均具有高親和力，且對SARS-CoV-2真病毒有良好的中和能力。高分辨率的免疫復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)顯示，兩株抗體識(shí)別位于新冠病毒RBD非受體結(jié)合區(qū)的類似表位，共同區(qū)域命名為7D6/6D6表位。序列分析表明該表位為Sarbecovirus亞屬高度保守表位，目前流行的變異株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突變位點(diǎn)均位于表位之外。通過與已發(fā)表的新冠中和抗體比較，7D6/6D6對Alpha、Beta、Gamma變異株假病毒和Beta真病毒中和能力未產(chǎn)生明顯下降，提示該抗體具有抵抗變異株的能力。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這兩種抗體與S蛋白上RBD結(jié)合后會(huì)與相鄰的N端結(jié)構(gòu)域（NTD）發(fā)生碰撞。生化實(shí)驗(yàn)和冷凍電鏡結(jié)果表明，7D6/6D6的結(jié)合導(dǎo)致刺突蛋白的解聚和其上S1亞基脫落，從而發(fā)揮抗病毒的中和作用。有意思的是，夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)此前首次報(bào)道了一種由戊型肝炎病毒（HEV）中和抗體8C11介導(dǎo)的物理碰撞直接裂解病毒的新型病毒中和機(jī)制（PNAS, 2019），與7D6/6D6及新冠病毒交叉抗體CR3022的機(jī)制類似，這類抗體都對應(yīng)了一種結(jié)構(gòu)隱匿的保守中和表位。該研究還分析了目前緊急使用的雞尾酒抗體藥物的表位，7D6/6D6表位有望進(jìn)一步擴(kuò)充抗體的覆蓋范圍，同時(shí)，7D6/6D6表位可作為新一代廣譜Sarbecovirus疫苗理性設(shè)計(jì)的良好靶點(diǎn)。
廣譜中和抗體7D6/6D6識(shí)別表位及與其他已報(bào)道新冠抗體比較
近日，該研究成果以題為“Cross-neutralizing antibodies bind a SARS-CoV-2 cryptic site and resist circulating variants”的論文在線發(fā)表于《自然?通訊》（Nature Communications）。夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)博士后李婷婷、博士生薛文輝、高級(jí)工程師鄭清炳，深圳市第三人民醫(yī)院博士后宋碩，夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)博士生楊川錸、博士生熊華龍為該論文共同第一作者。夏寧邵教授、顧穎副教授、李少偉教授，深圳市第三人民醫(yī)院張政研究員和美國加州大學(xué)洛杉磯分校周正洪教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廈門市科技計(jì)劃項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25997-3
（圖/文國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心）
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