周瑩課題組在低氧激活的診療一體化研究中取得系列進展
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腫瘤組織中過表達的HIF-1α直接導(dǎo)致實體腫瘤缺氧進而導(dǎo)致腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生多重耐藥性。化學(xué)療法和放射治療是目前臨床最常用的癌癥治療方法，然而，由于腫瘤組織的低氧微環(huán)境導(dǎo)致化療和放療的療效受限。在這種情況下，開發(fā)腫瘤低氧微環(huán)境激活的治療性前藥可以克服化療藥物低療效的缺點。同時將熒光分子修飾到前藥分子上能夠利用熒光信號實時報告藥物的釋放情況，跟蹤監(jiān)測治療效果。缺氧作為實體腫瘤的關(guān)鍵特征之一，會引起腫瘤中的偶氮還原酶過表達，因此偶氮還原酶可以作為治療腫瘤的靶點，利用癌細胞過表達的偶氮還原酶激活的熒光前藥有望大大提高腫瘤診斷和治療的效率。
基于此本課題組開發(fā)了一種偶氮衍生物與美法倫類似物（化療藥）結(jié)合的診療一體化前藥（Azo-M）。該前藥能在過表達的偶氮還原酶的作用下斷開偶氮鍵同時釋放熒光分子和化療藥物分子實現(xiàn)低氧腫瘤的靶向治療和監(jiān)測。細胞毒性實驗證明，Azo-M在缺氧條件下對多種癌細胞均有抑制作用。體外研究表明，除了肝臟部位的少量積累之外，Azo- M僅在腫瘤組織中被激活。體內(nèi)治療活性研究表明，Azo-M能在不改變小鼠體重的情況下，使腫瘤的重量和體積減小至原來的一半。因此Azo-M是一個具有臨床應(yīng)用潛力的標記和抑制腫瘤的診療一體化前藥。相關(guān)成果論文題目為“Direct Readout Hypoxia Tumor Suppression In Vivo through NIRTheranostic Activation”發(fā)表于ESCI收錄新刊ACS Applied Bio Materials, 2021, 4, 5686?5694；https://doi.org/10.1021/acsabm.1c00467。第一作者為2021級博士生趙玉強，通訊作者為周瑩教授，第一通訊單位為云南大學(xué)化工學(xué)院，該工作獲得了國家自然科學(xué)基金（22067019）資助。
同期，周瑩教授課題組和南京工業(yè)大學(xué)李林教授課題組合作，報道了一種多功能熒光探針YLOD可以通過低氧識別靶向性治療腫瘤。利用偶氮還原酶作為監(jiān)測缺氧環(huán)境和藥物釋放的引發(fā)器，開發(fā)了一個近紅外熒光探針YLOD，該探針由近紅外熒光團和抗腫瘤藥物美法侖的類似物通過偶氮鍵結(jié)合組成。在偶氮還原酶存在的情況下，YLOD能夠釋放紅色熒光團，并釋放抗腫瘤藥物，從而實現(xiàn)了在缺氧成像的同時實現(xiàn)腫瘤治療的綜合效果。此外，YLOD在裸鼠腫瘤抑制實驗中成功地抑制了實體腫瘤的生長。綜上所述，YLOD作為一種新的熒光工具出現(xiàn)，可以快速確定腫瘤的位置和邊緣，并在臨床癌癥治療中顯示出一定的潛力。相關(guān)成果已經(jīng)被中國科技期刊卓越行動計劃梯隊期刊Chinese Chemical Letters（中科院二區(qū)期刊，IF：6.779）接收發(fā)表。論文題目為A near-infrared multifunctional fluorescent probe for hypoxia monitoring and tumor-targeted therapy，https://doi.org/10.1016/j.cclet.2021.09.013。第一作者為2020級博士生盧宇勛，通訊作者為我院周瑩教授和南京工業(yè)大學(xué)吳瓊教授，云南大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院為第一通訊單位。該工作獲得了國家自然科學(xué)基金（22067019）、云南省教育廳科研基金項目(2021Y031)等資助。
??? 周瑩教授課題組從2016年至今一直致力于研究腫瘤低氧識別和診療一體化探針的系列工作，制備得到了多種性質(zhì)優(yōu)異的低氧識別探針并建立了新的診療一體化的研究體系。除以上兩項研究工作外，自2017年該系列低氧相關(guān)研究成果以論文形式發(fā)表在國際知名刊物：Scientific Reports, 2017, 7, 9174-9182；Analyst, 2017, 142, 345-350和Journal of Controlled Release，2018，288，14-22。
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