清華大學(xué)郭增才課題組在《神經(jīng)元》（Neuron）發(fā)文報道工作記憶的生成機(jī)制 時間：2021-09-02
2021年8月31日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院郭增才課題組在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線發(fā)表題為《皮層-基底節(jié)-丘腦-皮層通道在短時記憶中的作用》（A Cortico-basal ganglia-thalamo-cortical Channel Underlying Short-term Memory）的研究論文，揭示皮層、基底節(jié)和丘腦形成的多腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)如何促進(jìn)工作記憶（的短時記憶成分）的形成。
工作記憶將信息短暫地存儲在大腦中，其對學(xué)習(xí)、推理、決策和意識等復(fù)雜認(rèn)知行為起關(guān)鍵作用?；诠ぷ饔洃浽谌祟惛呒壵J(rèn)知活動中的重要性，Goldman-Rakic甚至把它評價為“也許是人類心理進(jìn)化中最重要的成就”。過去的一個多世紀(jì)，科學(xué)家采用腦區(qū)損傷方法發(fā)現(xiàn)很多腦區(qū)與工作記憶相關(guān)，使用電生理記錄技術(shù)發(fā)現(xiàn)很多腦區(qū)的神經(jīng)活動編碼工作記憶信息，這些結(jié)果表明工作記憶在大腦中具有廣泛分布的特點。在工作記憶過程中，不同記憶會引起同一群神經(jīng)元的不同響應(yīng)，多腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)如何影響神經(jīng)元產(chǎn)生不同響應(yīng)來編碼不同記憶信息并不清楚。
首先，研究者確立基底節(jié)系統(tǒng)對工作記憶（的短時記憶成分）的重要性。在延遲反應(yīng)任務(wù)中，小鼠的胡須在采樣區(qū)間接受兩種不同的擾動，在短暫的延遲后小鼠需要根據(jù)胡須刺激的強(qiáng)弱有選擇性地舔左邊或右邊的水嘴來獲取獎賞（圖1A）。在采樣區(qū)間，既沒有感覺信息的輸入也沒有運動信息的輸出，因此該時間段編碼了短時記憶。研究者采用光遺傳技術(shù)，在短時記憶區(qū)間特異地激活或抑制基底節(jié)到丘腦的投射（圖1B, D），發(fā)現(xiàn)光遺傳操控特異地影響小鼠的選擇偏好性（圖1C, E），說明基底節(jié)系統(tǒng)對工作記憶有重要作用。
圖2、?激活或抑制基底節(jié)到丘腦的投射對小鼠的選擇偏好產(chǎn)生特異的影響?；坠?jié)的輸出核團(tuán)黑質(zhì)網(wǎng)狀部SNr表達(dá)ChR2或者Arch，通過光纖照射丘腦VM區(qū)可特異性地激活或抑制SNr到VM的投射。激活左半腦的投射產(chǎn)生對同側(cè)的偏好性，抑制則產(chǎn)生對對側(cè)的偏好性。
然后，研究者研究擾動基底節(jié)到丘腦的投射如何影響皮層的神經(jīng)活動。前運動皮層（ALM）的神經(jīng)元編碼不同試驗類型，即在不同試驗類型中神經(jīng)元的活動具有差異（選擇性神經(jīng)活動）（圖2B, F）。干擾SNr到丘腦的投射會顯著地降低ALM神經(jīng)元的選擇性（圖 2C, G）。在不同試驗類型中，群體神經(jīng)元活動在高維空間中形成不同的軌跡，研究者進(jìn)一步采用降維分析方法將軌跡投影到編碼方向（圖2D, H）。激活SNr到VM的投射特異地推動ALM神經(jīng)元對側(cè)軌跡向同側(cè)靠近，而抑制則會使ALM神經(jīng)元同側(cè)軌跡向?qū)?cè)靠攏（圖2D, H）。操控丘腦的另一個抑制性輸入（來自丘腦網(wǎng)狀核）并不能特異地調(diào)控ALM軌跡，表明基底節(jié)到丘腦的投射有選擇性地調(diào)控皮層對工作記憶的編碼。
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圖3、SNr神經(jīng)元的記錄和編碼分布特點
那么SNr神經(jīng)元的編碼信息從哪里來呢？研究者進(jìn)一步在記錄SNr神經(jīng)活動的同時抑制前運動皮層ALM的神經(jīng)活動（圖4A）。皮層的抑制可顯著降低SNr神經(jīng)元的選擇性，表明皮層給基底節(jié)系統(tǒng)提供關(guān)鍵輸入信息（圖4B）。同時皮層抑制特異地影響SNr神經(jīng)活動的軌跡，將對側(cè)試驗中的活動軌跡推向同側(cè)軌跡（圖4C），表明皮層可有特異地調(diào)控SNr對工作記憶的編碼。
圖4、SNr神經(jīng)元的選擇性來源于皮層ALM
皮層和基底節(jié)神經(jīng)元都有編碼工作記憶的能力，并且皮層對于不同試驗類型的編碼軌跡受基底節(jié)到丘腦投射的特異性影響，而基底節(jié)的選擇性也依賴于皮層。這些結(jié)果表明皮層-基底節(jié)-丘腦-皮層環(huán)路共同調(diào)控工作記憶信息的產(chǎn)生，基底節(jié)系統(tǒng)的功能失調(diào)不僅導(dǎo)致帕金森和亨廷頓舞蹈癥等運動疾病，還對工作記憶功能產(chǎn)生重要影響。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭增才研究員為本文通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2016級博士生王玉和2015級尹鑫鑫博士為并列第一作者，2014級張洲洲博士，2019級博士生李潔玨和趙聞?wù)Z共同參與了該課題的研究。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（31871048，32021002）的資助。郭增才課題組受到清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的支持。
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原文鏈接： https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00577-8 |
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