許杰課題組《Journal for Immunotherapy of Cancer》揭示THADA在驅(qū)動PD-L1高爾基體駐留中的作用以及腫瘤免疫靶標(biāo)價值
?癌細(xì)胞中程序性死亡配體1（PD-L1）的異常上調(diào)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，但驅(qū)動和維持PD-L1表達(dá)的分子機(jī)制仍不完全清楚。PD-L1在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高爾基體等細(xì)胞器的駐留可能是影響抗體藥物療效的因素之一，但既往對其理解并不充分，使免疫檢查點(diǎn)阻斷療法面臨挑戰(zhàn)。
?日前，我院許杰課題組在Journal for ImmunoTherapy of Cancer雜志發(fā)表了題為THADA drives Golgi residency and upregulation of PD-L1 in cancer cells and provides promising target for immunotherapy的研究論文，揭示了狀腺腺瘤相關(guān)基因（THADA）對PD-L1在腫瘤中高爾基體等細(xì)胞器上的表達(dá)和維持過程中發(fā)揮的重要作用，并證明靶向THADA可激活CD8+ T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤并抑制腫瘤在體內(nèi)的生長，這種干預(yù)方法可以與PD-L1抗體產(chǎn)生顯著的協(xié)同治療作用。
?雖然PD-L1的陽性表達(dá)以及突變負(fù)荷較高預(yù)示腫瘤可能對PD-1/PD-L1抗體的治療反應(yīng)較好，但是仍有部分患者缺少響應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤細(xì)胞內(nèi)的高爾基體和囊泡上存在大量的PD-L1表達(dá)，其可能被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面并“增援”被抗體中和的靶蛋白，從而使抗體藥物療效降低。因此，揭示PD-L1在高爾基體等細(xì)胞器駐留和高表達(dá)的驅(qū)動因素，將為克服上述問題提供新的啟示。
?許杰課題組通過一系列的篩選驗(yàn)證以及分子和細(xì)胞生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)THADA參與的外殼蛋白復(fù)合物II（COPII）轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制介導(dǎo)PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)，為PD-L1蛋白的充分翻譯后修飾提供基礎(chǔ)。THADA作為一種適配蛋白（adaptor protein）促進(jìn)PD-L1與COPII運(yùn)輸囊泡上的模塊SEC24A之間的相互作用，從而使PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)“登上”囊泡載具，運(yùn)輸至高爾基體進(jìn)一步加工成熟（下圖）。THADA在腫瘤中的上調(diào)驅(qū)動了PD-L1的高爾基體駐留和表達(dá)上調(diào)，而沉默THADA可導(dǎo)致PD-L1在高爾基體上的缺失，使PD-L1通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）通路被清除，但不影響MHC-I等其他膜蛋白的表達(dá)，這種效應(yīng)促進(jìn)了激活的T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的過程。
?對臨床組織樣本的分析表明THADA的表達(dá)與PD-L1存在顯著的正相關(guān)，提示THADA對PD-L1表達(dá)的驅(qū)動作用（下圖）。
?通過C57BL/6小鼠T細(xì)胞殺傷試驗(yàn)、PD-1結(jié)合試驗(yàn)和MC38移植瘤模型，證明抑制THADA可單獨(dú)發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，且與PD-L1抗體聯(lián)用可發(fā)揮更為徹底的腫瘤清除作用（下圖）。
?該研究揭示了腫瘤細(xì)胞中PD-L1成熟和維持的關(guān)鍵細(xì)胞過程，并強(qiáng)調(diào)THADA是克服PD-L1依賴性免疫逃避的潛在靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)計(jì)劃、面上計(jì)劃、復(fù)旦大學(xué)科研啟動基金等課題的支持。
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