J Med Chem|孫崎課題組在α7 nAChR正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑及其改善認(rèn)知障礙功能方面再次獲得新進(jìn)展
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2021年8月10日，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫崎教授與青島大學(xué)王克威團(tuán)隊(duì)合作再次在《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》上發(fā)表尼古丁乙酰膽堿α7正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可改善小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的研究工作。繼首次發(fā)表正向變構(gòu)的噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮（6, J. Med. Chem. 2019,?62, 159?173）后，研究團(tuán)隊(duì)再次發(fā)現(xiàn)2-芳基1,3,5-三嗪類衍生物具有更強(qiáng)的α7 nAChR正向變構(gòu)調(diào)節(jié)活性。通過(guò)對(duì)苗頭化合物LD486（5）的4-氨基-嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)（紅色，F(xiàn)ig. 1）進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了三嗪類衍生物（8?10，Fig.?1）并進(jìn)行了體外電生理活性評(píng)價(jià)。選取化合物10e為探針?lè)肿樱瑢?duì)其靶點(diǎn)確認(rèn)、亞型選擇性、初步毒性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、血腦分布、分子對(duì)接（Fig. 2）、改善小鼠前脈沖抑制損傷（Fig. 3）進(jìn)行了深入研究。該研究結(jié)果提示，α7 nAChR正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有潛在改善老年癡呆癥患者認(rèn)知功能的開(kāi)發(fā)價(jià)值。
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和科技部重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的資助。六年制學(xué)生王新童（目前在加拿大McGill大學(xué)攻讀博士學(xué)位）、碩士生肖浩然、碩士生王井（青島大學(xué)）為本論文的并列第一作者，王克威教授和孫崎教授為共同通訊作者。張亮仁教授課題組在計(jì)算機(jī)輔助方面提供了技術(shù)支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01058
作者簡(jiǎn)介
孫崎，教授，博士生導(dǎo)師。2005年畢業(yè)于北京大學(xué)藥學(xué)院，獲博士學(xué)位。2008年至今，主持或參加了國(guó)自然重點(diǎn)基金/面上/青年基金、科技部重大新藥創(chuàng)制子課題等七項(xiàng)課題。研究方向：離子通道靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的設(shè)計(jì)與合成。獎(jiǎng)勵(lì)和榮譽(yù)包括：2005年 “北京大學(xué)優(yōu)秀畢業(yè)生”；2010~2014年北大醫(yī)學(xué)部“優(yōu)秀青年學(xué)者”；2014年 “北京大學(xué)綠葉生物醫(yī)藥杰出青年學(xué)者”；2016年獲得“北京大學(xué)教學(xué)優(yōu)秀獎(jiǎng)（本科生）”等。
天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 供稿
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