生命學(xué)院鐘毅課題組發(fā)現(xiàn)一種存儲事件整體信息的融合記憶
在我們每天的生活當中，記憶無時無刻不在指導(dǎo)著我們的行為，使我們能夠在做出恰當?shù)臎Q策。同樣，對于在自然界中生存的動物來說，靈活地調(diào)用記憶當中的關(guān)鍵信息，對于它們在復(fù)雜的野外環(huán)境中躲避危險也至關(guān)重要。巴普洛夫差異性條件化（Pavlovian differential conditioning）是一種在神經(jīng)生物學(xué)與心理學(xué)領(lǐng)域中廣泛使用的訓(xùn)練方式，被用來模擬危險的經(jīng)歷，從而測量其產(chǎn)生的記憶特征的行為模型。以果蠅的懲罰性嗅覺訓(xùn)練為例，在一次訓(xùn)練往往包括三個過程：1）約100只果蠅被暴露在一種特殊氣味A中，同時對他們施加電擊作為懲罰，這一過程持續(xù)1分鐘；2）隨后將果蠅暴露在流動的空氣中45秒作為休息；3）再將果蠅暴露在另外一種氣味B中1分鐘，但不施加電擊。在這樣的訓(xùn)練后，果蠅便會記得氣味A是危險的，我們稱其為條件刺激（conditioned stimulus，CS+）；而氣味B是安全的，我們稱其為非條件刺激（non-conditioned stimulus，CS?）。經(jīng)典的衡量記憶強度的方法為，將訓(xùn)練過的果蠅放入一個T形迷宮中，使其在CS+和CS?之間進行選擇，并根據(jù)其最終分布來得到一個定量的記憶指數(shù)。在這種方法的測量下，果蠅在一次訓(xùn)練后24小時便不能再在CS+和CS?之間進行區(qū)分，即分布約為50:50，因此果蠅經(jīng)歷過一次嗅覺懲罰訓(xùn)練后形成的記憶被認為只能夠維持1天。然而，這種迫使果蠅在CS+和CS?之間做選擇的測量方法卻忽略了果蠅對于CS+和CS?的直接反應(yīng)。
為了衡量果蠅在訓(xùn)練后對于CS+和CS?的趨向性是否發(fā)生了改變，研究者們重新設(shè)計了記憶的測量方法。取而代之的是，訓(xùn)練后的果蠅在CS+與新氣味之間進行選擇，以及在CS?與新氣味之間進行選擇。這樣，原本僅能維持1天的記憶曲線被拆分為了兩條分別對于CS+和CS?的逃避曲線。出乎意料的是，訓(xùn)練后的果蠅對CS+與CS?呈現(xiàn)出了兩條幾乎對稱的逃避曲線：果蠅對于CS+在訓(xùn)練結(jié)束初期的逃避程度很高，不過隨之在1天內(nèi)快速下降；然而，它們在訓(xùn)練結(jié)束后最初表現(xiàn)為對CS?的喜歡，然而隨著時間過去喜歡變成了逃避。并且最終，在訓(xùn)練結(jié)束后的1天內(nèi)，兩條逃避曲線逐漸融合，果蠅最終呈現(xiàn)出了對CS+和CS?相同程度的逃避，并且這種逃避可以維持超過7天。也正是由于果蠅對CS+和CS?有著同等程度的厭惡，使得它們無法在二者之間做出選擇。
圖1. 兩種測量方式下的記憶維持曲線
那么為什么經(jīng)歷過危險事件的果蠅會逐漸對事件中的危險信號（CS+）和安全信號（CS?）都產(chǎn)生厭惡的情緒呢？研究者們的進一步實驗表明，這是由于差異性條件化訓(xùn)練使果蠅產(chǎn)生了一種融合的長時程記憶（merged long-term memory，mLTM）。這種融合的記憶將整個嗅覺懲罰訓(xùn)練作為一個整體，存儲為一個危險的事件經(jīng)歷。這樣，任何一種在危險事件當中曾經(jīng)經(jīng)歷過的感官刺激，包括CS+和CS?都可以使果蠅回想起這一危險經(jīng)歷，從而驅(qū)使果蠅逃避這兩種氣味。利用行為學(xué)、熱遺傳學(xué)、以及在體鈣信號記錄等手段，研究者們發(fā)現(xiàn)這一融合記憶的形成依賴于電擊懲罰所激活的后外側(cè)成對多巴胺神經(jīng)元簇1（paired posterior lateral 1 dopaminergic neurons，PPL1 DANs）減弱果蠅嗅覺記憶中樞蘑菇體（mushroom body，MB）中的αβ肯揚細胞（αβ Kenyon cells，αβ KCs）與蘑菇體輸出神經(jīng)元的α2sc簇（α2sc mushroom body output neurons，α2sc MBONs）之間的突觸連接來進行編碼。此外，這種融合記憶的鞏固還需要依賴于新蛋白質(zhì)合成的、維持數(shù)小時的記憶固化過程。
這樣，在剛剛經(jīng)歷過危險事件后不久，動物的行為主要由短期維持的辨別記憶（discriminative memory）來主導(dǎo)，從而促使動物對于危險信號與安全信號來進行區(qū)分；而在經(jīng)歷過危險事件很久以后，動物則會選擇一種基于融合記憶的更加保守的生存策略：它們對所有曾經(jīng)出現(xiàn)在危險事件當中的感覺信息都進行逃避，從而避免自然界中潛在的危險。
圖2. 24小時內(nèi)辨別記憶與融合記憶的維持模型
此研究工作于2021年7月19日在線發(fā)表于《eLife》雜志。清華大學(xué)生命學(xué)院鐘毅教授為本文通訊作者，鐘毅課題組博士生趙博涵和孫佳孟為本文的共同第一作者。鐘毅課題組助理研究員李乾博士為本項研究做出了重要貢獻。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費支持。
論文鏈接：https://elifesciences.org/articles/66499
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