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劉穎課題組揭示SAR1B感知細(xì)胞內(nèi)亮氨酸濃度調(diào)控mTORC1活性

細(xì)胞如何感知營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)狀態(tài)從而協(xié)同調(diào)控生長(zhǎng)是生命科學(xué)的基礎(chǔ)問(wèn)題。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括氨基酸，葡萄糖和脂肪酸等。其中，細(xì)胞通過(guò)mTORC1復(fù)合物感受氨基酸濃度，并據(jù)此調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)。各種氨基酸的濃度會(huì)被其對(duì)應(yīng)的感受器蛋白感知到（即氨基酸受體）。

2021年7月21日，北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心劉穎課題組在Nature雜志在線發(fā)表題為SAR1B senses leucine levels to regulate mTORC1 signalling的研究論文。報(bào)道了亮氨酸受體蛋白SAR1B對(duì)mTORC1的調(diào)控機(jī)制，及其重要的生理病理意義。

研究人員通過(guò)質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了亮氨酸的受體蛋白SAR1B。SAR1B的經(jīng)典功能是作為小G蛋白酶參與囊泡形成。研究人員發(fā)現(xiàn)，SAR1B感知亮氨酸不依賴(lài)于其經(jīng)典的小G蛋白酶活性。SAR1B感受到亮氨酸信號(hào)后，通過(guò)GATOR2復(fù)合物將信號(hào)傳遞給mTORC1（圖1）。此外，研究人員利用無(wú)脊椎模式生物線蟲(chóng)，證明了SAR1B感知亮氨酸是進(jìn)化上高度保守的機(jī)制。最后，研究人員通過(guò)生物信息學(xué)分析和建立裸鼠肺內(nèi)原位瘤模型，證明SAR1B通過(guò)抑制mTORC1活性，在肺癌發(fā)生中扮演著抑癌因子的功能（圖2）。

圖2. 病理意義。（左）小鼠肺內(nèi)原位瘤建立示意圖。（右）去除SAR1B及其同源蛋白SAR1A促進(jìn)小鼠肺內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。給予雷帕霉素治療，腫瘤生長(zhǎng)被抑制。

北京大學(xué)陳杰博士和劉穎教授為本研究的共同通訊作者。陳杰博士和北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所博士生歐宇輝為共同第一作者。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、HHMI國(guó)際研究學(xué)者項(xiàng)目、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、北大－清華生命科學(xué)聯(lián)合中心和科學(xué)探索獎(jiǎng)的資助。