近日,清華大學(xué)藥學(xué)院尹航課題組的研究為設(shè)計(jì)新的免疫激活劑和抗病毒藥物的開發(fā)提供了新思路。
免疫抑制劑在自身免疫病和抑制器官移植的排斥反應(yīng)中被廣泛應(yīng)用。然而,免疫抑制劑也會(huì)抑制正常的免疫能力,故長期使用或使用不當(dāng),可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在臨床上被廣泛應(yīng)用并被冠以“藥王”之名的免疫抑制劑修美樂(圖1)在用藥期間也存在著引起免疫力降低、機(jī)體易受感染等問題。
圖1 免疫抑制藥物修美樂
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尹航教授課題組長期專注于天然免疫受體機(jī)制的研究,近期開發(fā)了一種創(chuàng)新性的靶向TLR8的小分子CU-CPD107,通過對(duì)該分子作用機(jī)制的探索,發(fā)現(xiàn)了前所未有能解決諸多免疫抑制劑弊端的新策略。該分子對(duì)TLR8小分子激活劑引起的免疫信號(hào)具有抑制作用,但是僅在ssRNA等病毒相關(guān)分子模式存在時(shí),它又可以轉(zhuǎn)化為一個(gè)TLR8激活劑,從而實(shí)現(xiàn)了在病灶區(qū)精準(zhǔn)的激活天然免疫反應(yīng)。該研究對(duì)CU-CPD107雙向型的抑制/激活作用分別進(jìn)行了深入的機(jī)制探討,為抗病毒藥物的開發(fā)提供了一個(gè)新的思路。
針對(duì)當(dāng)前大流行的新冠病毒,迫切需要新穎的抗病毒治療方法。TLR8是Toll樣受體家族中的一個(gè)重要成員,能夠識(shí)別病毒ssRNA(例如SARS-CoV-2),在抗病毒免疫中扮演著重要角色。然而經(jīng)典的TLR8調(diào)節(jié)劑(如R848)會(huì)引起非特異性的全身性炎癥反應(yīng),在臨床應(yīng)用過程中受到了很大的限制,因此需要新的策略更加精準(zhǔn)地調(diào)節(jié)TLR8的活性。在該研究中理性設(shè)計(jì)了一系列新的小分子,這些小分子具有四取代咪唑骨架,可以特異性地靶向TLR8。CU-CPD107作為其中的先導(dǎo)化合物,可以有效抑制由R848等小分子激動(dòng)劑誘導(dǎo)的TLR8信號(hào)。更有趣的是,在病毒ssRNA存在的情況下,CU-CPD107顯示出意想不到的獨(dú)特的協(xié)同激活活性(圖2)。
圖2 TLR8的全新小分子CU-CPD107作用機(jī)制模式圖
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同時(shí),該研究也深入探討了這種激活/抑制的雙向性特征機(jī)理。TLR8/CU-CPD107共晶結(jié)構(gòu)顯示,CU-CPD107通過將TLR8二聚體鎖定在其靜息態(tài)而阻礙了R848等激活劑與TLR8的結(jié)合,從而表現(xiàn)出抑制效果。通過分子對(duì)接和定點(diǎn)突變驗(yàn)證,CU-CPD107對(duì)TLR8的協(xié)同激活作用機(jī)制與尿苷類似,其結(jié)合增強(qiáng)了ssRNA誘導(dǎo)的TLR8活化。CU-CPD107的發(fā)現(xiàn)為設(shè)計(jì)新的免疫激活劑和抗病毒藥物的開發(fā)提供了新思路。
2021年7月16日,本研究在
《Nature Communications》上發(fā)表,論文題為Tetrasubstituted Imidazoles as?Incognito Toll-like Receptor 8 A(nta)gonists。
本研究得到清華大學(xué)自主科研春風(fēng)基金專項(xiàng)(2020Z99CFY036)的支持。自新型冠狀病毒爆發(fā)以來,尹航課題組與時(shí)間賽跑積極開展新冠相關(guān)研究工作,從基礎(chǔ)科研到應(yīng)用轉(zhuǎn)化,連續(xù)不斷地取得了一系列的研究成果。2021年1月2日,課題組在
《Cell Discovery》報(bào)道了題為SARS-CoV-2 nucleocapsid protein undergoes liquid–liquid phase separation into stress granules through its N-terminal intrinsically disordered region的研究成果,該研究揭示了新冠病毒相分離的分子機(jī)制,為靶向宿主細(xì)胞內(nèi)蛋白的藥物開發(fā)提供了新的靶點(diǎn)和策略。
目前雖然已有多種預(yù)防新冠的疫苗上市,但是用于新冠治療的藥物研發(fā)依然迫切,本研究揭示了抗病毒免疫的新機(jī)制,解決了此前免疫調(diào)節(jié)劑存在的諸多問題,也為先天性免疫反應(yīng)的精準(zhǔn)調(diào)控提供了新策略。
同時(shí),尹航教授課題組與武漢病毒研究所的鄧菲研究員密切合作,開展以天然免疫為基礎(chǔ)的新冠病毒創(chuàng)新藥物的研發(fā),開發(fā)的全新的TLR8小分子調(diào)節(jié)劑CU-CPD107在活新冠病毒侵染細(xì)胞過程中有較強(qiáng)的抗病毒活性,為進(jìn)一步的抗新冠藥物研發(fā)打下了基礎(chǔ)。此外,還與本領(lǐng)域領(lǐng)先的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家日本東京大學(xué)Toshiyuki Shimizu課題組建立了長期的合作關(guān)系,從高通量篩選中得到的先導(dǎo)化合物與特定TLR靶標(biāo)進(jìn)行共結(jié)晶,同時(shí)基于結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與構(gòu)效關(guān)系研究形成互補(bǔ),進(jìn)一步地揭示了小分子配體/受體結(jié)合的分子機(jī)制。近幾年的合作成果也在
《Nature Chemical Biology》《Cell Chemical Biology》《Journal of Medicinal Chemistry》等諸多期刊發(fā)表,揭示了先天性免疫及抗病毒的新機(jī)制。
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原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-24536-4
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