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2019年底爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎在短短的幾個(gè)月內(nèi)迅速演變成全球性的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，時(shí)至今日全球新冠疫情的形勢(shì)依舊嚴(yán)峻。雖然國(guó)內(nèi)外已有多種新冠疫苗獲批上市，其生產(chǎn)量想要滿足全民接種仍需更多的時(shí)間，并且疫苗只能起到預(yù)防作用而無(wú)法達(dá)到治療效果?？剐鹿诓《舅幬锏难邪l(fā)仍是臨床治療和疫情控制的迫切需求，尤其是開發(fā)具有廣譜抗病毒能力的特效藥物。在引起新冠肺炎的SARS-CoV-2的病毒蛋白中，3CL蛋白酶是負(fù)責(zé)病毒多蛋白加工的主要蛋白酶，在冠狀病毒中高度保守，是開發(fā)廣譜抗冠狀病毒藥物的關(guān)鍵靶標(biāo)。
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北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、定量生物學(xué)中心、北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心來(lái)魯華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所譚文杰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Nrf2激活劑甲基巴多索隆和巴多索隆可以抑制新型冠狀病毒復(fù)制及3CL蛋白酶活性。他們發(fā)現(xiàn)甲基巴多索隆和巴多索隆與3CL蛋白酶共價(jià)結(jié)合，抑制新型冠狀病毒在Vero細(xì)胞中的復(fù)制，其EC50分別為0.29μM和0.43μM。這兩種化合物同樣可以抑制新型冠狀病毒在人Calu-3細(xì)胞中的復(fù)制，其EC50值分別為0.20μM和0.42μM。感染后48小時(shí)用免疫熒光觀察病毒核蛋白的表達(dá)也證實(shí)了藥物的有效性。
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巴多索隆和甲基巴多索隆是齊墩果酸衍生的半合成三萜類化合物，可以激活Nrf2并抑制NF-κB通路。目前，美國(guó)食品和藥物管理局已經(jīng)受理了甲基巴多索隆的新藥申請(qǐng)，用于治療由亞伯氏綜合征（又稱遺傳性腎炎）造成的慢性腎病（CKD）。在低于最大耐受劑量下，通過(guò)靜脈輸注的巴多索隆穩(wěn)態(tài)血漿濃度超過(guò)1μM，遠(yuǎn)高于其對(duì)新型冠狀病毒抑制的EC50值。據(jù)報(bào)道，新冠肺炎患者的肺組織中的Nrf2途徑受到抑制，病毒感染干擾了Nrf2下游基因的表達(dá)。因此，Nrf2激活劑巴多索隆和甲基巴多索隆可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗病毒作用，包括抑制病毒復(fù)制、促進(jìn)炎癥消退、提供穩(wěn)健的細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)組織修復(fù)等，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。
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相關(guān)工作近日發(fā)表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上（Sun Q, et al. “Bardoxolone and bardoxolone methyl, two Nrf2 activators in clinical trials, inhibit SARS-CoV-2 replication and its 3C-like protease”，DOI: 10.1038/s41392-021-00628-x）。北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院孫琦博士、梁浩博士、劉紅博博士和中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所葉飛博士為共同第一作者，北京大學(xué)定量生物學(xué)中心李春梅博士、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所陸柔劍博士，黃保英博士，趙莉博士對(duì)于該工作的完成做出了重要貢獻(xiàn)。文章的通訊作者為來(lái)魯華教授和譚文杰教授。該研究受到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)和北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心的資助。
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原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00628-x
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