Neuron|張智/徐林/晉艷團(tuán)隊(duì)在早期炎癥誘發(fā)青春期抑郁情緒研究領(lǐng)域取得進(jìn)展
生命早期的炎癥，如孕期或兒童期經(jīng)歷創(chuàng)傷和病毒感染等，顯著增加個(gè)體在青春期或成年后患上包括抑郁癥在內(nèi)的情感障礙風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。
臨床相關(guān)研究顯示，抑郁患者大腦的ACC突觸密度下降和炎癥水平的升高。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦駐地免疫細(xì)胞，病理狀態(tài)下，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞是腦組織炎癥狀態(tài)的指揮官，與抑郁癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。那么，經(jīng)歷生命早期炎癥的青春期發(fā)育過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化模式以及對(duì)神經(jīng)活動(dòng)調(diào)控的改變是否導(dǎo)致了青春期的抑郁情緒呢？?
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部張智課題組長(zhǎng)期致力于研究神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)和可塑性在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，前期研究解析了抑郁和焦慮情緒與疼痛交互作用的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)（Nature Neuroscience, 2019；PNAS，2019；Nature Neuroscience, 2021）。神經(jīng)環(huán)路的研究過(guò)去主要集中在神經(jīng)元-神經(jīng)元之間的作用，然而，大腦中存在巨量的小膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞在病理環(huán)境下介導(dǎo)的神經(jīng)環(huán)路可塑性的作用及功能是什么，是當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的前沿和熱點(diǎn)。
近日，張智/晉艷課題組與中國(guó)科學(xué)院徐林團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，生命早期炎癥導(dǎo)致個(gè)體在青春期發(fā)育過(guò)程中前扣帶皮層（ACC）的小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)生活中的隨機(jī)應(yīng)激事件易感，繼而過(guò)度吞噬神經(jīng)元樹(shù)突棘，使得ACC谷氨酸神經(jīng)元（ACCGlu）對(duì)抗應(yīng)激的能力減弱，從而產(chǎn)生青春期的抑郁情緒。成果以“Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines”為題，2021年7月7日在線(xiàn)發(fā)表于《Neuron》雜志。
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?論文通過(guò)在小鼠腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)間窗（出生后14天）腹腔給予脂多糖（LPS）建立炎癥模型，探索小鼠從幼年到青春期發(fā)育（出生后45天）過(guò)程中，ACC小膠質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)應(yīng)激的模式。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠LPS注射6小時(shí) 后ACC小膠質(zhì)細(xì)胞多種活化指標(biāo)顯著增加，24小時(shí)后基本恢復(fù)。有意思的是，在隨后的發(fā)育過(guò)程中，生活中一系列不可預(yù)測(cè)的應(yīng)激事件（如斷奶、分籠、噪音和打架等）均能導(dǎo)致LPS小鼠ACC小膠質(zhì)細(xì)胞的再次活化，相較于正常小鼠明顯易感。
神經(jīng)元活動(dòng)依賴(lài)的活性變化控制了動(dòng)物行為表型的輸出。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)應(yīng)激來(lái)臨，小鼠ACCGlu活性的急性增加予以抵抗應(yīng)激侵襲，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用；然而，青春期發(fā)育過(guò)程中持續(xù)出現(xiàn)的應(yīng)激事件，使得具有早期炎癥經(jīng)歷小鼠的ACC小膠質(zhì)細(xì)胞頻繁活化，通過(guò)CX3CR1信號(hào)介導(dǎo)對(duì)ACCGlu樹(shù)突棘的過(guò)度吞噬，從而形成長(zhǎng)期的不良適應(yīng)性狀態(tài)，即ACCGlu的活性降低。最終，?ACCGlu面對(duì)應(yīng)激時(shí)被激活的能力下降，削弱了機(jī)體對(duì)壓力挑戰(zhàn)的應(yīng)對(duì)，從而促進(jìn)了青春期小鼠抑郁情緒的產(chǎn)生。
模式圖：生命早期炎癥增加ACC小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元樹(shù)突棘的吞噬而導(dǎo)致青春期小鼠的抑郁樣行為
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中國(guó)科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士研究生曹鵬和陳昌茂博士，及安徽醫(yī)科大學(xué)碩士研究生劉安為該論文的共同第一作者，張智，徐林和晉艷為共同通訊作者。該研究的合作者包括中國(guó)科大的周江寧、宋曉元和張艷（附一院神經(jīng)內(nèi)科）課題組、復(fù)旦大學(xué)丁玉強(qiáng)和安徽醫(yī)科大學(xué)王烈成課題組，以及西湖大學(xué)賈潔敏課題組提供的轉(zhuǎn)基因小鼠，得到了國(guó)家基金委、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心、合肥大科學(xué)中心、中科院腦功能與腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的資助。
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論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.012
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