清華大學(xué)江鵬課題組揭示p53突變腫瘤細(xì)胞對一碳代謝關(guān)鍵酶的極端依賴性
代謝重編程是腫瘤的主要特征之一。腫瘤細(xì)胞通過改變自身的代謝途徑或方式來滿足其快速生長所需要的能量和代謝前體物質(zhì)。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院江鵬課題組近期的研究發(fā)現(xiàn)：尿素循環(huán)、多胺合成和天冬酰胺代謝的異常改變可幫助腫瘤細(xì)胞，特別是p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞的增殖或存活（Li et al, Nature, 2019；Deng et al, Nature Communication, 2020）。相較于野生型的細(xì)胞，p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞是否對某種代謝途徑產(chǎn)生特異的依賴，一直是領(lǐng)域內(nèi)非常引人關(guān)注的重要問題之一。2013年來自英國Karen Vousden教授課題組的一項(xiàng)重要研究表明，serine缺乏會對p53缺失的腫瘤細(xì)胞造成致命性的傷害，而野生型細(xì)胞可通過代謝改變和細(xì)胞周期調(diào)控而存活下來（Maddocks et al., Nature, 2013）。
2021年7月10日，清華大學(xué)江鵬課題組在《美國科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）發(fā)表了題為“p53缺陷通過誘導(dǎo)MTHFD2轉(zhuǎn)錄上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制DNA損傷”（p53 deficiency induces MTHFD2 transcription to promote cell proliferation and restrain DNA damage）的研究論文。本項(xiàng)研究揭示了p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞對一碳代謝酶MTHFD2的極端依賴性。p53的缺失或突變會直接導(dǎo)致MTHFD2的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，并增高線粒體一碳代謝通路的活性。MTHFD2的高表達(dá)，一方面為p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞提供了合成嘌呤核苷酸所需的一碳單位，另一方面顯著降低了細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，增強(qiáng)了細(xì)胞的抗氧化能力。
此外，深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，MTHFD2具有代謝非依賴的功能特性。MTHFD2在細(xì)胞核內(nèi)可與PARP3結(jié)合，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)非同源末端連接 ?(NHEJ)介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)能力，導(dǎo)致p53的缺失或突變腫瘤細(xì)胞對MTHFD2的抑制，以及對化療藥物Doxorubicin的敏感性大大提高。而在p53野生型腫瘤細(xì)胞中， 抑制MTHFD2會引起AICAR的累積，并激活了AMPK-p53-p21通路，從而維持基因組穩(wěn)定性，最終幫助細(xì)胞存活下來（圖1）。
因此，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了MTHFD2高表達(dá)可能是p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞的重要的代謝特征和關(guān)鍵的代謝脆弱點(diǎn)。相較于p53野生型腫瘤細(xì)胞，p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞對于MTHFD2的抑制更加敏感，為臨床治療p53缺失或突變腫瘤提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。
圖1. p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞因MTHFD2的高表達(dá)而擁有異常增高的一碳代謝活性和DNA損傷修復(fù)能力，從而使其對MTHFD2產(chǎn)生極端的依賴。
清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬實(shí)驗(yàn)室李根博士和吳珺博士為本文的共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬研究員為論文通訊作者。該項(xiàng)研究得到了清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）和國家自然科學(xué)基金委經(jīng)費(fèi)的支持。
原文連接：https://www.pnas.org/content/118/28/e2019822118/tab-figures-data
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