同濟(jì)大學(xué)賈鑫明課題組揭示E3泛素連接酶c-Cbl調(diào)控腸道炎癥新機(jī)制
5月7日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院賈鑫明教授課題組在Science Advances雜志上發(fā)表題為“E3 ligase c-Cbl regulates intestinal inflammation through suppressing fungi-induced noncanonical NF-κB activation”的研究論文。報道了E3泛素連接酶c-Cbl負(fù)向調(diào)控腸道真菌介導(dǎo)非經(jīng)典NF-κB活化來抑制腸道炎癥的新機(jī)制。
腸道真菌對于調(diào)節(jié)宿主的免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其潛在機(jī)制尚不清楚。該研究發(fā)現(xiàn)，DCs特異性敲除c-Cbl的小鼠（c-Cblf/fCD11cCre/+）更加易感DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，且與腸道共生真菌紊亂相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，真菌胞壁多糖α-mannan可通過Dectin-2/3-Syk信號通路來調(diào)控c-Cbl的磷酸化和功能。因此，c-Cbl敲除顯著地降低了α-mannan刺激介導(dǎo)DCs中IL-10的產(chǎn)生；同時，c-Cbl也是真菌胞壁多糖α-mannan發(fā)揮腸道免疫保護(hù)所必須。機(jī)制上，α-mannan刺激促進(jìn)DCs中c-Cbl和RelB的相互作用，介導(dǎo)RelB的泛素化和降解，進(jìn)而調(diào)控非經(jīng)典NF-κB激活，最終抑制經(jīng)典NF-κB成員p65對il-10基因的轉(zhuǎn)錄。因此，利用NIK抑制劑抑制非經(jīng)典NF-κB信號通路可以恢復(fù)DCs中α-mannan刺激介導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生，以及緩減c-Cblf/fCD11cCre/+小鼠經(jīng)DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，α-mannan刺激可促進(jìn)DCs中c-Abl和c-Cbl的相互作用，并介導(dǎo)c-Cbl的磷酸化，進(jìn)而來調(diào)控c-Cbl的功能和RelB的穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)控RelB的入核和IL-10的產(chǎn)生。利用c-Abl的激動劑DPH來激活c-Cbl，可以較好的緩減DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)DC特異性敲除c-Cbl致使小鼠更加易感DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，且與腸道共生真菌紊亂相關(guān)。同時，該研究進(jìn)一步解析了相應(yīng)的作用機(jī)制，即c-Cbl與RelB的相互作用，介導(dǎo)RelB 泛素化，進(jìn)而調(diào)控真菌多糖α-mannan介導(dǎo)非經(jīng)典NF-κB通路的活化。最后，該研究還發(fā)現(xiàn)，c-Abl可協(xié)同α-mannan來激活c-Cbl，最終調(diào)控c-Cbl的功能。總之，該研究不僅揭示了c-Cbl在先天免疫細(xì)胞中的功能，同時也表明c-Abl-c-Cbl軸可成為開發(fā)治療IBD藥物的新靶點。
同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生段杰林為該論文第一作者，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院賈鑫明教授為論文的通訊作者。
賈鑫明教授率領(lǐng)團(tuán)隊圍繞“真菌感染與免疫”（成果匯總見下圖），系統(tǒng)研究了C型凝集素受體形成同源或異源二聚體識別真菌的多樣性機(jī)制，闡明C型凝集素受體下游關(guān)鍵接頭蛋白CARD9先天性變異導(dǎo)致真菌病發(fā)生的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)真菌病人先天性免疫缺陷新的免疫檢查點，揭示E3泛素鏈接酶Cbl-b和c-CBL負(fù)調(diào)控C型凝集素受體介導(dǎo)抗真菌免疫的新機(jī)制，奠定以C型凝集素受體通路為靶點研發(fā)免疫治療新策略的理論基礎(chǔ)。
上述成果申請人以通訊或共同通訊作者發(fā)表在Immunity、Nat Immunol、J Exp Med（2篇）、Sci Adv和Cell Mol Immunol等期刊共20余篇論文，總被他引300余次，單篇最高他引160次。并以第一完成人獲得2020年教育部自然科學(xué)一等獎。擔(dān)任上海市免疫學(xué)會感染免疫專委會副主任委員、中國菌物學(xué)會醫(yī)學(xué)真菌專業(yè)委員會委員、中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會免疫細(xì)胞生物學(xué)分會理事、上海市免疫學(xué)會第十二屆理事會理事、《中國真菌學(xué)》雜志編委。
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