丁建東課題組組利用雙重響應(yīng)發(fā)明自發(fā)不對(duì)稱的智能化凝膠透皮制劑
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?PEG/PLGA熱致凝膠體系由于其具有溫度升高時(shí)產(chǎn)生的溶液-凝膠（sol-gel）相轉(zhuǎn)變，已在生物醫(yī)藥領(lǐng)域被廣泛研究。但隨著溫度的繼續(xù)升高，逾滲膠束網(wǎng)絡(luò)形成的凝膠體系會(huì)發(fā)生膠束的進(jìn)一步聚集，導(dǎo)致出現(xiàn)第二個(gè)相轉(zhuǎn)變：凝膠-溶液（gel-sol(suspension)）相轉(zhuǎn)變，體系會(huì)由原來的凝膠變?yōu)榭闪鲃?dòng)的混懸液。而相比于第一個(gè)相轉(zhuǎn)變的應(yīng)用廣泛，針對(duì)第二個(gè)相轉(zhuǎn)變的應(yīng)用卻幾乎沒有。
?復(fù)旦大學(xué)丁建東課題組首次展示了，在一種制劑中同時(shí)應(yīng)用兩個(gè)相轉(zhuǎn)變，設(shè)計(jì)“外層凝膠，內(nèi)部溶液”的智能凝膠透皮制劑。由于這種制劑的第一個(gè)相轉(zhuǎn)變溫度（成膠溫度，Tgel）低于環(huán)境溫度(Tair)，第二個(gè)相轉(zhuǎn)變溫度（沉淀溫度, Tsol(suspension)）低于皮膚溫度(Tskin)，這樣可以利用凝膠內(nèi)外側(cè)的溫度差異，使凝膠外側(cè)與空氣接觸的面為凝膠態(tài)，內(nèi)側(cè)與皮膚的接觸面為溶液態(tài)。不僅可以實(shí)現(xiàn)藥物的原位固定，還可以提高藥物的縱向擴(kuò)散速度。
?復(fù)旦大學(xué)研究組與復(fù)旦張江生物科技公司聯(lián)合開展了針對(duì)一臨床藥物的制劑研究。5-氨基酮戊酸（ALA）是一種用于光動(dòng)力療法的光敏劑。復(fù)旦張江研發(fā)上市的藥物艾拉是5-氨基酮戊酸的鹽酸鹽，目前用于痤瘡、尖銳濕疣等皮膚疾病的光動(dòng)力治療。市面上最常見的艾拉溶液劑存在藥液流動(dòng)性過強(qiáng)易造成藥物損失的問題；如采用膏劑，雖解決了藥液流動(dòng)性的問題，但由于艾拉在敷藥3小時(shí)后即需光照，膏劑對(duì)藥物向皮膚的釋放也起到了一定的阻礙作用。因此，為艾拉設(shè)計(jì)一款兼顧速釋和原位滯留性的制劑有重要意義。
?所研發(fā)的新型制劑的原理如圖1所示意：
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圖1 ?艾拉/PLGA-PEG-PLGA“外部凝膠、內(nèi)部溶液”的透皮制劑的制備過程及其在皮膚上的應(yīng)用
?這款制劑成功的關(guān)鍵在于調(diào)整體系的凝膠窗口至：Tgel < Tair < Tsol(suspension) < Tskin,而通過調(diào)節(jié)合成分子量的方法調(diào)節(jié)凝膠窗口復(fù)雜且成本昂貴。丁建東團(tuán)隊(duì)提出的“block blends”共混兩種分子量的嵌段共聚物的方法可以輕松實(shí)現(xiàn)預(yù)設(shè)的凝膠窗口。在應(yīng)用溫度下，聚合物-1（copolymer-1）整體較為親水，溶于水形成溶液；而聚合物-2（copolymer-2）整體較為疏水，不溶于水形成混懸液，兩種單獨(dú)的聚合物溶液都沒有凝膠窗口?！癰lock blends”是將copolymer-1和copolymer-2以一定比例共混調(diào)節(jié)相轉(zhuǎn)變點(diǎn)，如圖2所示意。
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圖2 ?通過共混兩種分子量的PLGA-PEG-PLGA調(diào)節(jié)體系凝膠窗口
?丁建東團(tuán)隊(duì)還考察了新材料和新藥物劑型的安全性和有效性，部分驗(yàn)證有效性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示：
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圖3 ?體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ALA透皮制劑的有效性
?以上相關(guān)成果在國際知名期刊Advanced Functional Materials發(fā)表。詳見：Dinglingge Cao#, Xi Chen#, Feng Cao, Wen Guo, Jingyu Tang, Caiyun Cai, Shuquan Cui, Xiaowei Yang, Lin Yu1, Yong Su, Jiandong Ding*, An Intelligent Transdermal Formulation of ALA Loaded Copolymer Thermogel with Spontaneous Asymmetry by Using Temperature Induced Sol-Gel Transition and Gel-Sol(Suspension) Transition on Different Sides, Advanced Functional Materials, 31, 2100349 (2021)。論文的共同第一作者是復(fù)旦大學(xué)2019級(jí)博士研究生曹丁凌格和2019屆畢業(yè)碩士研究生陳曦，通訊作者為聚合物分子工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、復(fù)旦大學(xué)高分子科學(xué)系丁建東教授。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202100349
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