蛋白質(zhì)別構(gòu)調(diào)控模式預測取得新進展
蛋白質(zhì)別構(gòu)調(diào)控是一種由遠處位點的擾動引起體系狀態(tài)及功能變化的現(xiàn)象。別構(gòu)調(diào)節(jié)在許多生物學過程中起著關(guān)鍵作用，例如G蛋白偶聯(lián)受體、轉(zhuǎn)錄因子和激酶等都是典型的別構(gòu)調(diào)控蛋白。生物系統(tǒng)利用別構(gòu)作用可以快速地上調(diào)或下調(diào)靶蛋白活性，因此可以有針對性地設計別構(gòu)藥物來激活或抑制所需的蛋白質(zhì)功能。由于別構(gòu)藥物具有更高的特異性和較少的副作用，已成為藥物研發(fā)的一個關(guān)注熱點。雖然已經(jīng)發(fā)展了不少別構(gòu)位點預測方法，但別構(gòu)化合物對于靶標蛋白質(zhì)功能的調(diào)控方向尚無法進行預測，決定別構(gòu)調(diào)控方向的因素有待揭示。
圖1蛋白質(zhì)的別構(gòu)調(diào)控：別構(gòu)配體在fa處的結(jié)合會影響遠處fs的底物結(jié)合親和性
北京大學化學與分子工程學院來魯華課題組與劉志榮課題組合作在蛋白質(zhì)別構(gòu)調(diào)控方向的研究上取得重要進展。他們應用彈性網(wǎng)絡模型和線性響應理論對蛋白質(zhì)-配體結(jié)合位點進行受力分析，發(fā)現(xiàn)別構(gòu)調(diào)控與配體結(jié)合口袋的受力分布密切相關(guān)，從而發(fā)展了可以預測別構(gòu)調(diào)控方向的計算方法和程序AlloType。AlloType在測試集上的預測成功率為81%，同時還能給出潛在的別構(gòu)通路。
圖2 GPX4別構(gòu)激活劑調(diào)控途徑預測
在實際的別構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)過程中，往往僅有自由態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。為了測試AlloType在別構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)中的可用性，他們針對一種鐵死亡過程中的關(guān)鍵蛋白GPX4進行了研究。來魯華課題組在前期工作中發(fā)展了蛋白質(zhì)別構(gòu)位點預測方法( J Chem Inf & Mod 2016, 56, 1725; Nucl Acids Res 2018, 46, W374.)和綜合性的蛋白質(zhì)結(jié)合位點分析在線計算服務器CavityPlus (http://www.pkumdl.cn/cavityplus)，在別構(gòu)藥物設計中得到廣泛應用。他們在GPX4中首次發(fā)現(xiàn)了別構(gòu)位點，并找到了與該位點結(jié)合的GPX4八種別構(gòu)激活劑分子( J Med Chem 2019, 62, 266)?；谒罱ǖ膹秃衔锝Y(jié)構(gòu)模型，AlloType可以成功預測這八種分子對于GPX4的激活作用，并給出了三條潛在的別構(gòu)路徑，為進一步的分子優(yōu)化提供了指導。
該工作揭示了別構(gòu)調(diào)控與配體結(jié)合口袋受力分布的關(guān)系，第一次實現(xiàn)了蛋白質(zhì)功能別構(gòu)調(diào)控方向的預測，所發(fā)展的AlloType為蛋白質(zhì)別構(gòu)調(diào)控方向預測提供計算工具。
相關(guān)工作近日發(fā)表在 Journal of Physical Chemistry Letters 上（Huang Q, et al. “Allosteric Type and Pathways Are Governed by the Forces of Protein?Ligand Binding”，DOI: 10.1021/acs.jpclett.1c01253）。文章第一作者為北京大學化學學院2017級博士研究生黃喬靖，通訊作者為來魯華教授和劉志榮教授。該研究受到國家自然科學基金委員會、科技部、北大-清華生命科學聯(lián)合中心和北京分子科學國家研究中心的資助。AlloType目前已經(jīng)開源發(fā)布在https://github.com/qj-Huang/AlloType，供有需要的人使用。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.1c01253
版權(quán)與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com