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近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系劉志博課題組在德國應(yīng)用化學(xué)（Angewandte Chemie）上發(fā)表了題為“Cationic Micelle as An In Vivo Catalyst for Tumor-Localized Cleavage Chemistry”的研究論文（DOI: 10.1002/anie.202106526）。與經(jīng)典活體化學(xué)調(diào)控策略不同，劉志博課題組通過引入陽離子膠束作為“活體催化劑”，選擇性地上調(diào)了腫瘤內(nèi)脫硅反應(yīng)的速率常數(shù)，從一個(gè)全新的角度調(diào)控了活體剪切化學(xué)。

圖1. 陽離子膠束催化硼氨酸介導(dǎo)的脫硅剪切化學(xué)

很多重要的活體化學(xué)是二級反應(yīng)，其反應(yīng)速率取決于速率常數(shù)以及兩反應(yīng)物的濃度。因此，借助反應(yīng)物的靶向性實(shí)現(xiàn)其在特定組織的富集，進(jìn)而提高其局域濃度，是調(diào)控活體化學(xué)、實(shí)現(xiàn)可控釋放的重要手段。然而，受限于反應(yīng)物的組織選擇性，該策略的應(yīng)用難以拓展。

受放射化學(xué)領(lǐng)域中放射性離子與相關(guān)材料吸附機(jī)制的啟發(fā)，劉志博團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)通常用于mRNA藥物的陽離子膠束可作為催化劑，加速其近期發(fā)展的活體脫硅反應(yīng)（Nature, 2020, 579, 421-426；J. Am. Chem. Soc., 2021,143, 2250-2255）。該膠束催化可將脫硅速率常數(shù)提高1400余倍，且在試管、活細(xì)胞及動(dòng)物模型上都可高效進(jìn)行，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了腫瘤內(nèi)藥物的可控釋放。機(jī)理研究表明，其催化能力來自于“膠束效應(yīng)”，而正電荷密度更高的陽離子多聚物如聚乙烯亞胺（PEI）由于缺少疏水部分，無法形成膠束，不具備催化加速的能力。

圖2.響應(yīng)微酸體系的新型膠束（PC7BA）用于腫瘤選擇性地加速活體脫硅反應(yīng)

考慮到陽離子膠束在體內(nèi)循環(huán)中會被快速清除，傳統(tǒng)的陽離子膠束無法實(shí)現(xiàn)尾靜脈給藥。因此，作者構(gòu)建了一類對微酸性環(huán)境響應(yīng)的新型膠束體系。該膠束在血液循環(huán)中為弱負(fù)電性。到達(dá)腫瘤部位后，其可以響應(yīng)腫瘤的微酸環(huán)境實(shí)現(xiàn)電荷翻轉(zhuǎn)，在腫瘤處原位轉(zhuǎn)化為陽離子膠束。該策略被應(yīng)用于羥基喜樹堿前藥的腫瘤選擇性激活，其效率是對照組的42倍。該工作揭示了陽離子膠束的一個(gè)新功能，即可以作為催化劑調(diào)控活體化學(xué)反應(yīng)。作為一個(gè)經(jīng)典藥物遞送體系，該發(fā)現(xiàn)有望用于發(fā)展全新的藥物遞送及控釋策略，有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用前景。

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院的博士研究生王春洪為該文的第一作者，劉志博研究員為通訊作者。北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院李子臣教授亦為該工作做出了重要的貢獻(xiàn)。該工作得到了北京市重點(diǎn)研發(fā)專題、國家自然科學(xué)基金委、科技部、北京大學(xué)基礎(chǔ)加強(qiáng)項(xiàng)目、北京分子科學(xué)國家研究中心以及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202106526