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????? 近日，我院曹東升教授團隊與浙江大學侯廷軍教授團隊合作，在國際藥物化學權威期刊Journal?of?Medicinal Chemistry (IF=6.205)上連續(xù)發(fā)表兩篇研究成果。

???????? 第一篇文章為“Computational Bioactivity Fingerprint Similarities To Navigate the Discovery of Novel Scaffolds.”。新穎骨架活性化合物的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代藥物化學的重要挑戰(zhàn)，其不僅能夠潛在地改善分子的效力和類藥性，而且能夠幫助制藥企業(yè)打破專利壁壘構建核心競爭力。常用的計算骨架躍遷方法均使用結構相似性來推導生物活性，在發(fā)現(xiàn)新穎骨架方面具有內在的局限性。本研究提出計算生物活性指紋（Computational Bioactivity Fingerprint，CBFP）的表征策略，為化合物分子在832個候選藥物靶點QSAR模型上預測生物活性的二進制編碼。使用相似性搜索的方法對CBFP和其他化學表征的骨架躍遷能力進行回顧性驗證。在多個查詢數(shù)據(jù)集和篩選數(shù)據(jù)集上，CBFP的骨架回收率優(yōu)于化學表征，顯著改善了新穎骨架的排名。在針對PARP-1抑制劑的前瞻性探索中，最有效的6號化合物針對PARP-1的IC50為0.263nM，可以作為進一步藥物化學優(yōu)化的起點。這些結果證實了CBFP在探索新穎骨架和拓展現(xiàn)有藥物化學空間方面具有很大的潛力。湘雅藥學院碩士研究生熊國麗和趙越為本文第一作者，曹東升教授和浙江大學侯廷軍教授為共同通訊作者。

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?第二篇文章為“Mining Toxicity Information from Large Amounts of Toxicity Data”。藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)是一個周期長，投資高，風險高的過程，而安全性是阻礙潛在候選藥物進入市場的主要因素。近年來，基于機器學習的毒性預測研究取得了很大的進步，但仍然面臨著兩個主要的挑戰(zhàn)，一是部分毒性數(shù)據(jù)集的質量不高，規(guī)模不大；二是難以揭示化合物結構同毒性之間的關系。針對以上挑戰(zhàn)，本研究提出多任務圖注意力框架（Multi-task Graph Attention framework，MGA），用以從大量的毒性數(shù)據(jù)中挖掘毒性信息，并構建更精準的毒性預測模型。MGA多任務圖注意框架是一種可以同時學習回歸和分類毒性任務的多任務圖神經(jīng)網(wǎng)絡框架，按功能分為四個部分：輸入、深度毒性提取器DTE、毒性指紋生成器DFT-G和毒性預測器TP。MGA在31個毒性任務中表現(xiàn)出了優(yōu)異的預測精度。此外，MGA能夠通過DTE來提取通用毒性特征，并通過TFP-G生成定制化毒性指紋，同時通過分析TFP-G中各注意力層的相似性能揭示不同毒性任務間的相關性。TFP-G中的注意力層能夠賦予環(huán)狀分子碎片不同權重，而容易導致毒性的環(huán)狀分子碎片則表現(xiàn)出了更高的權重。浙江大學吳振興博士為本文第一作者，浙江大學侯廷軍教授、中南大學曹東升教授、騰訊量子計算實驗室謝昌諭博士為共同通訊作者。

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