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光診療學(xué)（Phototheranostics 或Phototheragnostic）作為一種新興的非侵入性診療模式，其基本思想是通過光激發(fā)整合協(xié)同診斷和治療功能，也是現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分。通常，光敏劑具有治療或診斷的單一功能，因此，具有多功能的診療試劑的構(gòu)建通過不同功能的分子連接或者混合起來。這樣的方式往往需要復(fù)雜的設(shè)計與合成，而且不同的組分也將帶來不確定的藥代動力學(xué)。顯然，如果能在同一分子中以簡單可控的方式實現(xiàn)多功能的集合、平衡，將極大簡化分子光診療試劑的設(shè)計和制備，為光診療學(xué)的實用化奠定基礎(chǔ)。其中，如何對激發(fā)態(tài)能量的耗散途徑進行精細(xì)的調(diào)控是實現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵。

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院張俊龍課題組長期從事分子光診療試劑的研究，特別是在仿生光收集天線分子和模擬生物光敏/催化過程方面取得了重要進展。針對光診療試劑的設(shè)計，該課題組提出“金屬調(diào)控”策略，即在光吸收配體固定的情況下，通過價態(tài)相同、尺寸相近、反應(yīng)性相似的金屬置換，調(diào)控金屬與配體激發(fā)態(tài)能量的傳遞過程，實現(xiàn)整個分子激發(fā)態(tài)能量的耗散途徑的平衡。這個方法突破了分子光敏劑（包括金屬配合物）設(shè)計中基于有機骨架（organic frame）修飾的傳統(tǒng)設(shè)計思路，突出了“金屬維度”。稀土金屬通常以三價陽離子的形式穩(wěn)定存在，具有獨特的4f內(nèi)層電子構(gòu)型和豐富的電子能級和相關(guān)光學(xué)、電學(xué)和磁學(xué)性質(zhì)，與配體激發(fā)態(tài)能級混合，呈現(xiàn)“階梯狀”能級分布，是考察“金屬調(diào)控”策略調(diào)控激發(fā)態(tài)能量耗散途徑的理想金屬。近期，他們與美國德州大學(xué)奧斯汀分校的Jonathan L. Sessler教授合作，巧妙通過稀土金屬的置換，調(diào)控金屬配合物的激發(fā)態(tài)能量耗散過程，進而實現(xiàn)匯集光治療和診斷功能于同一分子的光敏劑 (圖1)。

圖1. Ln配合物中能量耗散途徑示意圖和光聲成像引導(dǎo)的光熱/光動力協(xié)同治療

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基于近紅外吸收的咔唑卟啉配體，合成了一系列具有不同稀土金屬中心(Ln = Gd，Yb，Er)的配合物。這些配合物在650-850 nm的光療窗口有著較強的吸收，通過吸收、發(fā)射以及瞬態(tài)吸收光譜，并結(jié)合理論計算，揭示了Ln配合物在光激發(fā)下的能量耗散途徑高度依賴于配體三重態(tài)和Ln離子激發(fā)態(tài)之間的能隙 (圖2)。其中，Yb配合物在產(chǎn)生單線態(tài)氧、放熱及發(fā)光等能量耗散途徑之間表現(xiàn)出了良好的平衡，同時實現(xiàn)光聲成像、光熱治療、光動力治療等功能。

圖2. 納秒瞬態(tài)吸收光譜和光診療試劑激發(fā)態(tài)能量耗散途徑的雅布隆斯基圖

通過將Yb配合物負(fù)載到介孔二氧化硅納米顆粒中，得到了具有水溶性以及生物相容性的YbL@MSN，并顯示出較高的光熱轉(zhuǎn)化效率 (η = 45％)以及良好的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率 (ΦΔ = 31％)。此外，小鼠腫瘤模型研究表明YbL@MSN可在活體內(nèi)實現(xiàn)光聲成像引導(dǎo)下的光熱/光動力協(xié)同治療，在單次近紅外激光照射后能夠明顯抑制腫瘤的生長 (圖3)。

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圖3. 小鼠腫瘤模型：光聲成像引導(dǎo)下的光熱/光動力協(xié)同治療效果

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綜上，該研究提出了一種光診療試劑設(shè)計策略，通過配位Ln離子對光敏劑的激發(fā)態(tài)特性進行調(diào)節(jié)，實現(xiàn)不同診療功能間的平衡。這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society（J. Am. Chem. Soc.??2021,?143,?7541-7552?）上，第一作者是北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院博士后朱孟良。張俊龍教授和Jonathan L. Sessler教授為該文共同通訊作者。合作者還包括湖南師范大學(xué)的宋建新教授和北京師范大學(xué)的張文凱教授。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委員會、科技部、北京分子科學(xué)國家研究中心及化學(xué)與精細(xì)化工廣東省實驗室的經(jīng)費支持。

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