撰文 | FCB
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面對(duì)環(huán)境壓力,細(xì)胞需要做出正確的應(yīng)激響應(yīng)[1]。在應(yīng)激響應(yīng)過(guò)程中,轉(zhuǎn)錄因子常占據(jù)核心位置[2]。近期在單細(xì)胞水平上的研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)激響應(yīng)過(guò)程中,轉(zhuǎn)錄因子常常展示出復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)行為,比如脈沖式的進(jìn)出核動(dòng)力學(xué),這些動(dòng)力學(xué)行為常具有隨機(jī)性和重復(fù)性[3]。不僅如此,不少應(yīng)激響應(yīng)過(guò)程同時(shí)受到數(shù)個(gè)具有動(dòng)力學(xué)特征的轉(zhuǎn)錄因子的組合調(diào)控,這些轉(zhuǎn)錄因子的動(dòng)力學(xué)關(guān)系如何調(diào)控基因表達(dá)并影響細(xì)胞命運(yùn)成了理解應(yīng)激響應(yīng)的關(guān)鍵。
芽殖酵母Saccharomyces cerevisiae中,許多壓力響應(yīng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子具有脈沖動(dòng)力學(xué)行為[4],其中,最具代表性的是Msn2和Msn4。Msn2和Msn4負(fù)責(zé)調(diào)控對(duì)于多種環(huán)境壓力的一般應(yīng)激響應(yīng)(general stress response),并共同調(diào)控超過(guò)200個(gè)目標(biāo)基因[5]。然而,這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的動(dòng)力學(xué)關(guān)系如何影響細(xì)胞的壓力生存能力仍有待研究。不僅如此,作為一對(duì)同源轉(zhuǎn)錄因子,Msn2和Msn4在進(jìn)化中得到了保留,其動(dòng)力學(xué)特征在此過(guò)程中的潛在功能也不得而知。
近日,生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心林一瀚課題組、北京大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院鄧明華課題組合作在Nature Communications發(fā)表了題為“Yeast cell fate control by temporal redundancy modulation of transcription factor paralogs”的文章。通過(guò)單細(xì)胞顯微成像、轉(zhuǎn)錄組分析、數(shù)學(xué)建模等方法,研究人員揭示了酵母細(xì)胞中基于Msn2和Msn4動(dòng)力學(xué)的命運(yùn)調(diào)控機(jī)制,即 “時(shí)序冗余性調(diào)控”,并探討了該機(jī)制在進(jìn)化上的潛在功能。
首先,研究人員發(fā)現(xiàn)Msn2/Msn4動(dòng)力學(xué)的脈沖時(shí)序關(guān)系受到環(huán)境壓力的調(diào)控。隨著環(huán)境壓力強(qiáng)度的增大,Msn2/Msn4脈沖的重合率降低,即這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子傾向于分開(kāi)單獨(dú)脈沖。利用實(shí)時(shí)轉(zhuǎn)錄報(bào)告系統(tǒng)及轉(zhuǎn)錄組分析,發(fā)現(xiàn)Msn2/Msn4在單個(gè)脈沖層面上具有功能冗余性。據(jù)此,推測(cè)當(dāng)Msn2/Msn4脈沖重合率降低時(shí),分開(kāi)的脈沖對(duì)于下游基因的激活能力更強(qiáng),進(jìn)而提升細(xì)胞在壓力下的生存能力。進(jìn)一步的RNA-seq及單細(xì)胞顯微成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了這一推斷。以上數(shù)據(jù)揭示,細(xì)胞通過(guò)改變功能冗余的Msn2/Msn4脈沖來(lái)動(dòng)態(tài)調(diào)控它們?cè)谙掠位蚣せ钌系娜哂嘈?,進(jìn)而動(dòng)態(tài)調(diào)控基因表達(dá),并增強(qiáng)細(xì)胞在壓力下的生存能力。研究人員將這一機(jī)制稱為“時(shí)序冗余性調(diào)控”(圖1),進(jìn)一步利用數(shù)學(xué)建模,提出了基于翻譯后修飾的“時(shí)序冗余性”調(diào)控機(jī)制,并通過(guò)實(shí)驗(yàn)初步驗(yàn)證了該機(jī)制。
研究人員進(jìn)一步提出了基于“時(shí)序冗余性調(diào)控”的同源轉(zhuǎn)錄因子功能冗余性保留假說(shuō),即轉(zhuǎn)錄因子動(dòng)力學(xué)可能有助于維持在進(jìn)化過(guò)程中Msn2/Msn4的冗余功能。通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析其它酵母,發(fā)現(xiàn)在Candida glabrata中,Msn2/Msn4同源蛋白間也具有相似的功能冗余性,且兩轉(zhuǎn)錄因子的動(dòng)力學(xué)關(guān)系也受到調(diào)控,暗示著“時(shí)序冗余性調(diào)控”在進(jìn)化中的潛在功能(圖2)。此外,研究人員利用公共單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析了人源轉(zhuǎn)錄因子的動(dòng)力學(xué)特征,并探討了上述機(jī)制潛在的廣泛意義。
綜上,該研究發(fā)現(xiàn)了芽殖酵母細(xì)胞中基于同源轉(zhuǎn)錄因子動(dòng)力學(xué)時(shí)序關(guān)系調(diào)控的應(yīng)激響應(yīng)及命運(yùn)控制機(jī)制,并探討了這一機(jī)制在同源轉(zhuǎn)錄因子功能冗余性進(jìn)化上的潛在意義。
生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心林一瀚研究員為本論文通訊作者,前沿交叉學(xué)科研究院博士研究生吳巖為第一作者,北京大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院鄧明華教授為該研究提供了關(guān)鍵指導(dǎo),前沿交叉學(xué)科研究院博士研究生吳佳奇參與了該研究工作。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金以及生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。北京大學(xué)定量生物學(xué)中心成像平臺(tái)和微流平臺(tái),以及生命科學(xué)聯(lián)合中心高性能計(jì)算平臺(tái)為該研究提供了實(shí)驗(yàn)與計(jì)算資源。
原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-23425-0
參考文獻(xiàn)
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2.? Purvis, Jeremy?E. and G. Lahav, Encoding and Decoding Cellular Information through Signaling Dynamics. Cell, 2013. 152(5): p. 945-956.
3.? Levine, J.H., Y. Lin, and M.B. Elowitz, Functional roles of pulsing in genetic circuits. Science, 2013. 342(6163): p. 1193-200.
4.? Dalal, C.K., et al., Pulsatile Dynamics in the Yeast Proteome. Current Biology, 2014. 24(18): p. 2189-2194.
5.? Estruch, F., Stress-controlled transcription factors, stress-induced genes and stress tolerance in budding yeast. FEMS Microbiol Rev, 2000. 24(4): p. 469-86.
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