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張志超教授的化學(xué)生物學(xué)課題組在白血病新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)—藥物設(shè)計—分子標(biāo)志物確認(rèn)一體化研究方面取得系列進展，研究工作自2020年至今陸續(xù)發(fā)表在自然指數(shù)期刊J Biol Chem., 2020,?295, 12900; 醫(yī)學(xué)大類Q1雜志Eur J Med Chem., 2021, 220, 113452; Nature旗下雜志Leukemia., 2021, doi:10.1038/s41375-021-01283-5。Leukemia是美國白血病學(xué)會會刊，在血液病學(xué)期刊中排名第3，在腫瘤學(xué)期刊中排名第9。

慢性粒細(xì)胞白血?。?/span>CML）是一種以BCR-ABL?融合基因形成為特征的骨髓增殖性惡性腫瘤。雖然BCR-ABL的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）—伊馬替尼（格列衛(wèi), IM）革命性地提高了CML患者的生存期，但是約20%-30%的患者對IM產(chǎn)生耐藥，其中部分CML患者能夠通過不依賴BCR-ABL調(diào)控的耐藥機制產(chǎn)生逃逸，導(dǎo)致2-3代TKIs治療也無效，成為目前治療CML的最大難題。非BCR-ABL依賴性TKIs耐藥的分子機制與BCR-ABL的非激酶機制、腫瘤效應(yīng)因子的旁路激活等多種未知的功能和機制相關(guān)。發(fā)現(xiàn)新的腫瘤靶標(biāo)是CML等BCR-ABL陽性腫瘤的基礎(chǔ)研究和靶向藥物研發(fā)的核心和關(guān)鍵。

張志超教授課題組一直研發(fā)Bcl-2蛋白的靶向抗癌藥物，在2020年最新發(fā)現(xiàn)Bcl-2家族的一個主要成員Bim還能作為Hsp70蛋白的輔助伴侶蛋白，結(jié)合于Hsp70蛋白的一個類BH3溝槽，該成果已經(jīng)發(fā)表于自然指數(shù)?(Nature Index)收錄的82種全球頂級期刊之一（J Bio Chem.,?2020,?295, 12900）。以此為基礎(chǔ)，該文章的通訊作者宋婷副教授提出假說，在目前已有的靶向BH3溝槽的Bcl-2抑制劑中，可能存在兼容、或者特異性結(jié)合Hsp70的BH3溝槽的小分子抗癌候選藥物。因此，與課題組具有豐富的有機合成、藥物化學(xué)理論和實踐經(jīng)驗的王紫千博士后密切合作，綜合運用化學(xué)和生物學(xué)多學(xué)科技術(shù)手段，迅速從該團隊已經(jīng)創(chuàng)制的Bcl-2抑制劑分子庫中篩選獲得了首個特異性的Hsp70/Bim小分子抑制劑S1g-2。相關(guān)成果由王紫千博士后發(fā)表于醫(yī)學(xué)大類Q1雜志Eur J Med Chem., 2021, 220, 113452. ?

接下來，該團隊進一步針對TKIs耐藥的白血病開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和創(chuàng)新藥物研究，利用S1g-2系列衍生物成功揭示了Hsp70/Bim調(diào)控CML細(xì)胞逃避1-3代TKIs誘導(dǎo)凋亡的分子機制，明確Hsp70/Bim是克服非BCR-ABL依賴性TKIs耐藥的腫瘤靶標(biāo)，在細(xì)胞水平和動物體內(nèi)證明S1g-2具有高效低毒的抗CML活性，和逆轉(zhuǎn)非BCR-ABL依賴性TKIs耐藥的作用，為CML治療提供了全新機制、全新結(jié)構(gòu)的抗癌先導(dǎo)化合物。相關(guān)成果由宋婷副教授發(fā)表于Nature旗下雜志Leukemia., 2021, doi:10.1038/s41375-021-01283-5。

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圖1. 首個靶向Hsp70/Bim的小分子抑制劑S1g-2在TKIs耐藥的CML細(xì)胞和小鼠移植瘤模型中表現(xiàn)出高效低毒的抗腫瘤活性

在這項研究中，團隊通過基于表型的篩選，意外發(fā)現(xiàn)在TKIs耐藥的CML細(xì)胞系和TKIs耐藥病人來源的CML原代細(xì)胞中，隨著TKIs耐藥指數(shù)的增高，S1g-2的誘導(dǎo)凋亡活性反倒越來越強，完全相反于已知的Hsp70抑制劑MKT-077和VER-155008。團隊進一步設(shè)計合成了生物素標(biāo)記的S1g-2分子探針，結(jié)合IP-MS蛋白質(zhì)互作組學(xué)技術(shù)、生物信息學(xué)方法，全面系統(tǒng)地揭示了Hsp70/Bim發(fā)揮抗凋亡功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：eIF2信號通路， eIF4E和 p70S6K 通路, 以及mTOR信號通路。在非BCR-ABL依賴性TKIs耐藥的CML中，Hsp70通過招募Bim作為輔助伴侶蛋白，加強了對通路中的關(guān)鍵節(jié)點蛋白AKT，Raf-1和eIF4E等底物蛋白的結(jié)合和穩(wěn)定，導(dǎo)致這些下游激酶不再依賴BCR-ABL被激活，CML細(xì)胞對TKIs的凋亡逃逸能力越來越強。這項研究揭示了新的BCR-ABL陽性腫瘤旁路激活導(dǎo)致的TKI耐藥分子機制。該研究得到了國家自然科學(xué)基金及大工遼腫醫(yī)工合作項目的資助。

原文鏈接：https://rdcu.be/ckOLx? , https://www.nature.com/articles/s41375-021-01283-5?

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