腫瘤微環(huán)境具有高度異質(zhì)性,深入理解腫瘤微環(huán)境特別是腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的特征,對(duì)探究腫瘤發(fā)生發(fā)展和免疫療法的關(guān)鍵調(diào)控分子至關(guān)重要。近年來(lái),單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)成為解析腫瘤微環(huán)境的有力武器,在相關(guān)研究中取得了一系列突破進(jìn)展,包括揭示腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的異質(zhì)性、動(dòng)態(tài)變化關(guān)系以及這些免疫細(xì)胞在不同腫瘤免疫治療中的潛在功能。近日,北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)、生命科學(xué)聯(lián)合中心(CLS)張澤民教授受邀在免疫學(xué)頂級(jí)綜述期刊Annual Reviews of Immunology上發(fā)表了題為Insights Gained from Single-Cell Analysis of Immune Cells in the Tumor Microenvironment的綜述文章,系統(tǒng)總結(jié)了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)在解析腫瘤微環(huán)境,包括浸潤(rùn)T細(xì)胞和髓系免疫細(xì)胞新特性的最近研究進(jìn)展,以及其在揭示腫瘤免疫治療機(jī)制上的應(yīng)用和潛力,并對(duì)這一領(lǐng)域當(dāng)前尚未解決的問(wèn)題進(jìn)行了展望。該綜述是由北京大學(xué)副研究員任仙文,博士后張雷(現(xiàn)為深圳灣實(shí)驗(yàn)室特聘研究員)、張園園、李子逸和百奧智匯Nathan Siemers與張澤民教授共同完成。
該工作首先對(duì)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)進(jìn)行了總結(jié),探討了基于全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄組SMART-seq2和基于微液滴5’或3’端RNA測(cè)序研究腫瘤微環(huán)境的優(yōu)缺點(diǎn),指出了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的快速發(fā)展對(duì)罕見(jiàn)免疫細(xì)胞類群的發(fā)現(xiàn)和復(fù)雜腫瘤微環(huán)境認(rèn)知的推動(dòng)作用。隨后,結(jié)合課題組在肝癌、肺癌和結(jié)直腸癌浸潤(rùn)T細(xì)胞的早期研究,該工作對(duì)近期國(guó)內(nèi)外從單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組水平解析其他癌種包括黑色素瘤、乳腺癌、頭頸癌等,浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的最新研究進(jìn)行了比較和總結(jié)。特別地,該工作總結(jié)了基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),利用整合TCR信息(STARTRAC)、線粒體基因突變信息、RNA轉(zhuǎn)錄本動(dòng)態(tài)變化(velocity)等開(kāi)發(fā)的分析方法,在T細(xì)胞譜系追蹤和動(dòng)態(tài)變化刻畫中的貢獻(xiàn),重點(diǎn)探討了多項(xiàng)研究中保守存在的CD8耗竭T細(xì)胞(exhausted T cell)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (regulatory T cell, Treg)的特征和不同來(lái)源途徑,強(qiáng)調(diào)了CD4 輔助性T細(xì)胞(Th cell)在腫瘤免疫研究中的前景。
另外,除T細(xì)胞外,髓系細(xì)胞(myeloid cell)也是腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的重要組成成分。該工作對(duì)肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和腦膠質(zhì)瘤等研究中的髓系細(xì)胞亞型,包括單核細(xì)胞(monocyte),樹突狀細(xì)胞(dendritic cell)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage, TAM)的異同進(jìn)行了總結(jié),特別是對(duì)課題組肝癌研究中發(fā)現(xiàn)的LAMP3+?DC細(xì)胞在不同癌腫中的來(lái)源和與T細(xì)胞的互作關(guān)系進(jìn)行了比較。針對(duì)TAM細(xì)胞,該工作中指出更新巨噬細(xì)胞經(jīng)典的M1/M2分型的重要性,對(duì)近期結(jié)直腸癌研究中發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)血管生成的SPP1+?TAM細(xì)胞亞群與其他癌種TAM細(xì)胞的異同進(jìn)行了比較,突出了其在今后靶向TAM細(xì)胞治療研究中的轉(zhuǎn)化潛力。
最后,該工作總結(jié)了近期針對(duì)黑色素瘤、肺癌和腎癌等患者進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑(anti-PD1)治療機(jī)制的研究,強(qiáng)調(diào)了CXCR5/TCF1+?CD8 T細(xì)胞對(duì)該治療有效響應(yīng)的重要性。隨著單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)如空間轉(zhuǎn)錄組等的發(fā)展,以及相關(guān)分析方法的開(kāi)發(fā),其將大大提高我們對(duì)腫瘤微環(huán)境和免疫治療機(jī)制的認(rèn)識(shí),進(jìn)而推進(jìn)下一代治療策略的開(kāi)發(fā)。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副研究員任仙文,生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后張雷(現(xiàn)深圳灣實(shí)驗(yàn)室腫瘤所特聘研究員)為并列第一作者,北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士畢業(yè)生張園園(現(xiàn)生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后)、李子逸(現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所博士后)和百奧智匯高級(jí)副總裁Nathan Siemers共同完成了本工作,北京大學(xué)BIOPIC、生命科學(xué)聯(lián)合中心和生命科學(xué)學(xué)院張澤民教授為通訊作者。此項(xiàng)工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心等支持和資助。
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