李川昀課題組發(fā)布恒河猴參考基因結構，揭示人類轉錄本演化新機制閱讀次數(shù)：
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李川昀課題組發(fā)布恒河猴參考基因結構，揭示人類轉錄本演化新機制
作為人類近緣的非人靈長類模式動物，恒河猴在腦科學、分子演化、藥物研發(fā)等基礎與轉化研究中發(fā)揮著不可替代的作用。然而，目前恒河猴基因結構主要源于預測，嚴重制約了該特色模型在分子水平的研究與應用。
近日，北京大學分子醫(yī)學研究所李川昀課題組運用全長轉錄本測序技術，并開發(fā)了生物信息學新方法，從頭準確定義了恒河猴全長基因結構，并以此為基礎探究了多聚腺苷酸化（polyadenylation）調(diào)控規(guī)律，及其在人類轉錄本演化中的作用。題為“Polyadenylation-related isoform switching in human evolution revealed by full-length transcript structure”的研究論文在Briefings in Bioinformatics期刊發(fā)表（https://doi.org/10.1093/bib/bbab157）。
在真核生物中，基因通過轉錄形成mRNA并執(zhí)行生物學功能。在這個過程中，同一個基因通過剪接等方式去除某些基因片段，從而形成不同的異構體。傳統(tǒng)的二代測序技術由于讀長較短，難以從整體水平對基因異構體進行精確定義。本項工作通過對恒河猴大腦、心臟、小腦和睪丸4個組織進行基于第三代測序技術的全長轉錄組研究，得到了800萬條平均長度超過14K的測序讀段，并結合傳統(tǒng)的短讀長數(shù)據(jù)，實現(xiàn)了對51605恒河猴全長基因結構的精確定義。
借助上述精準的恒河猴基因結構，本研究進一步對人類多聚腺苷酸化（多聚腺苷酸化是產(chǎn)生成熟mRNA的重要步驟）介導的基因異構體進行了探究：基于全長轉錄組測序數(shù)據(jù)，以恒河猴和小鼠作為外類群，鑒定得到79個人類新近起源的遠端多聚腺苷酸化位點。群體遺傳學研究進一步表明，由這些遠端位點所產(chǎn)生的人類特異異構體受到自然選擇約束，提示它們已具備了生物學功能。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，它們可通過與出核和miRNA調(diào)控等機制互作，實現(xiàn)對基因表達的精確時空調(diào)控。
李川昀課題組近年來運用恒河猴作為人類近緣模式動物的優(yōu)勢，在揭示基本調(diào)控的演化規(guī)律、探究人類特有性狀的分子基礎中取得系列成果(Genome Biol., 2019; PNAS, 2018; Nat Comm., 2018, 2020; Circ Res., 2019; PLOS Genet., 2012, 2014, 2015; Mol Biol and Evol., 2014, 2015, 2016, 2017; Nuc Acids Res., 2013,2017)，本研究作為該系列工作的一部分，所定義的恒河猴參考基因結構將顯著促進以恒河猴為特色模型的基礎與轉化研究，并為最終理解“人之所以為人”的物質基礎提供新角度。
北京大學分子醫(yī)學研究所李玉梅博士、申晴博士，以及博士研究生彭琪同學擔任論文共同第一作者，李川昀教授擔任論文通訊作者。本研究受到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、北京腦科學與類腦研究中心等多項經(jīng)費支持。
多聚腺苷酸化介導的人類轉錄本演化
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