汪貽廣團(tuán)隊(duì)發(fā)展智能近紅外自發(fā)光納米策略實(shí)現(xiàn)腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的判定
yle="margin-top: 4px; text-indent: 28px; line-height: 24px; text-align: justify;">近日，學(xué)術(shù)期刊《Angewandte Chemie International Edition》在線發(fā)表了北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室汪貽廣研究團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“pH-amplified CRET nanoparticles for in vivo imaging of tumor metastatic lymph nodes”（智能近紅外自發(fā)光納米粒用于腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢測(cè)）的研究工作。
前哨淋巴結(jié)（Sentinel Lymph Nodes）往往是腫瘤轉(zhuǎn)移的第一站，如果能夠在腫瘤全身轉(zhuǎn)移之前，就準(zhǔn)確地判定腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移情況，將對(duì)臨床開(kāi)展腫瘤的分級(jí)及對(duì)癥治療意義重大！然而，目前臨床中仍采用放射性核素造影、術(shù)中活檢的方式確定淋巴轉(zhuǎn)移情況，這種耗時(shí)的輻射策略將對(duì)患者造成一定的影響。此外，通過(guò)抗體-探針偶聯(lián)物特異性檢測(cè)淋巴結(jié)中的腫瘤細(xì)胞正在臨床實(shí)驗(yàn)階段，但是由于腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)志物在各種腫瘤類型中表達(dá)的巨大差異，導(dǎo)致其不具有廣譜適用性。因此，如何開(kāi)發(fā)具有腫瘤廣譜適用性、高靈敏的、非侵襲的成像策略用以判定腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移情況是值得研究的科學(xué)問(wèn)題。
汪貽廣研究團(tuán)隊(duì)基于pH超敏感納米遞送技術(shù)平臺(tái)，構(gòu)建了一類智能近紅外自發(fā)光納米粒，該項(xiàng)技術(shù)整合了精準(zhǔn)細(xì)胞器靶向、自發(fā)光技術(shù)、化學(xué)發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移原理、pH信號(hào)放大策略，實(shí)現(xiàn)了高靈敏和高特異性的腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的檢測(cè)和判定。該納米粒由自發(fā)光分子、近紅外探針、pH超敏感聚合物三個(gè)模塊組成，其中自發(fā)光分子luminol為髓過(guò)氧化物酶（MPO）的報(bào)告分子，能夠高效地檢測(cè)MPO的活性，發(fā)出藍(lán)色自發(fā)光信號(hào)；近紅外探針PPa通過(guò)化學(xué)發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移（CRET）機(jī)理，將藍(lán)色信號(hào)轉(zhuǎn)變成近紅外信號(hào)，提高信號(hào)的體內(nèi)穿透深度；pH超敏感聚合物PEG-PR具有良好的pH響應(yīng)性，能夠調(diào)節(jié)自發(fā)光信號(hào)的打開(kāi)與關(guān)閉，放大近紅外熒光信號(hào)。在中、堿性條件下，膠束為完整狀態(tài)，此時(shí)自發(fā)光信號(hào)由于聚集誘導(dǎo)淬滅（ACQ）而被抑制；在酸性條件下，膠束隨著疏水相互作用的消失而解散，自發(fā)光信號(hào)得以恢復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)自發(fā)光信號(hào)的開(kāi)關(guān)效應(yīng)。一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，便會(huì)造成其前哨淋巴結(jié)的炎癥化，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞隨之激活，MPO等炎癥相關(guān)酶的表達(dá)量顯著上調(diào)。此時(shí)給予納米探針，即可報(bào)告MPO分子的高表達(dá)，發(fā)出強(qiáng)烈的近紅外自發(fā)光信號(hào)，從而指示腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
研究結(jié)果顯示：PCN制劑具有良好的pH響應(yīng)性與自發(fā)光性質(zhì)，能夠高靈敏地檢測(cè)活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的MPO活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究發(fā)現(xiàn)PCN納米探針能夠準(zhǔn)確地報(bào)告腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移，在腫瘤側(cè)與非腫瘤側(cè)的信號(hào)對(duì)比度大于10倍，而熒光成像則不能區(qū)分淋巴結(jié)是否發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，淋巴結(jié)切片全景觀成像顯示，淋巴結(jié)中PCN納米制劑與MPO以及腫瘤細(xì)胞具有良好的共定位，其自發(fā)光強(qiáng)度與腫瘤的發(fā)展進(jìn)程線性相關(guān)，PCN納米探針成功地檢測(cè)到4T1乳腺癌和CT26結(jié)腸癌的早期淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶。該項(xiàng)pH超敏感近紅外自發(fā)光納米成像技術(shù)將精準(zhǔn)細(xì)胞器靶向、自發(fā)光技術(shù)、CRET效應(yīng)、信號(hào)放大機(jī)理有機(jī)的結(jié)合在一起，實(shí)現(xiàn)了在體水平，非侵襲性、高靈敏性地成像和判定腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)，為臨床腫瘤分級(jí)、防治、對(duì)癥治療提供新的思路。
左起：王增輝（博士研究生），汪貽廣（研究員）
汪貽廣研究員為本研究論文的通訊作者，北京大學(xué)藥學(xué)院2018級(jí)博士研究生王增輝為論文的第一作者。該工作得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然基金杰出青年基金等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202102044
作者簡(jiǎn)介：
汪貽廣，博士，北京大學(xué)研究員、博士生導(dǎo)師，藥學(xué)院藥劑學(xué)系主任、天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題組長(zhǎng)，入選中組部高層次人才。主要從事智能納米藥物遞送及疾病診療研究，取得了一系列創(chuàng)新性成果，以第一作者或通訊作者在Nat. Mater.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Nano Lett.等國(guó)際著名期刊上發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文50余篇。作為負(fù)責(zé)人獲得國(guó)家自然科學(xué)基金“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”、北京市自然基金“杰出青年科學(xué)基金”、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助。先后獲得2015年中國(guó)藥學(xué)會(huì)-中恒青年藥劑學(xué)獎(jiǎng)、2017年中國(guó)藥學(xué)會(huì)-賽諾菲青年生物藥物獎(jiǎng)。目前擔(dān)任中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥劑學(xué)專委會(huì)委員、中國(guó)藥學(xué)會(huì)納米藥物專委會(huì)委員等。
藥劑學(xué)系??汪貽廣課題組 供稿
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