我校智能納米遞藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)腫瘤光控基因精準(zhǔn)治療研究取得新進(jìn)展
最近，我校藥學(xué)院高峰教授和楊弋教授團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)發(fā)了一種新型納米遞藥系統(tǒng)，能夠響應(yīng)腫瘤微環(huán)境智能釋藥，聯(lián)合基因光控表達(dá)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了白喉毒素A片段（DTA）光控與靶向治療黑色素瘤和乳腺癌。相關(guān)成果發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志《Journal of Controlled Release》與《Acta Pharmaceutica Sinica B》上。
楊弋團(tuán)隊(duì)利用一種簡(jiǎn)單高效的光控基因表達(dá)系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱：LightOn系統(tǒng)），實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)具有高效殺傷細(xì)胞作用的DTA的可控表達(dá)。而設(shè)計(jì)能夠深入腫瘤微環(huán)境針對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮特異性殺傷作用的納米遞藥系統(tǒng)，克服諸多屏障實(shí)現(xiàn)有效轉(zhuǎn)染，是將白喉毒素-LightOn系統(tǒng)應(yīng)用于治療腫瘤的關(guān)鍵。
在此基礎(chǔ)上，高峰團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種集透明質(zhì)酸酶（HAase）敏感、谷胱甘肽（GSH）還原敏感、多重靶向、體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)為一體的智能納米遞藥系統(tǒng)，聯(lián)合LightOn系統(tǒng)成功應(yīng)用于多種癌癥精準(zhǔn)治療中。在研究中巧妙地設(shè)計(jì)了GSH還原敏感的VES-SS-PEI陽(yáng)離子兩親性載體材料，作為內(nèi)核膠束吸附基因；以及靶向腫瘤部分新生血管細(xì)胞和癌細(xì)胞的水溶性載體材料HA-PEG-RGD，形成功能性外殼包覆內(nèi)核膠束。納米粒經(jīng)尾靜脈注射進(jìn)入荷瘤小鼠，由于EPR效應(yīng)被動(dòng)蓄積到腫瘤部位，通過(guò)納米粒外殼上HA與RGD分別主動(dòng)靶向CD44受體及αvβ3整合素高表達(dá)的癌細(xì)胞而被攝取，隨后納米粒外殼層經(jīng)過(guò)腫瘤內(nèi)透明質(zhì)酸酶降解暴露出內(nèi)核膠束。內(nèi)核膠束通過(guò)溶酶體逃逸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，并受到細(xì)胞內(nèi)較高濃度GSH響應(yīng)降解，迅速釋放光控白喉毒素光控基因（pGDTA），實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的有效轉(zhuǎn)染，通過(guò)藍(lán)光照射，pGDTA中的pGAVPO基因形成同源二聚體，隨后與pU5-DTA基因結(jié)合上游的UASG序列結(jié)合，激活DTA表達(dá)，從而殺傷癌細(xì)胞。納米粒并通過(guò)RGD靶向腫瘤部位高表達(dá)αvβ3受體的新生血管，從而減少新生血管數(shù)量，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。由于光控基因表達(dá)系統(tǒng)具有良好的時(shí)空可控能力，同時(shí)借助納米遞藥系統(tǒng)，減少了DTA在正常組織中的表達(dá)，在保證最大化抗癌效果的同時(shí)最大限度降低毒副作用。相關(guān)研究融合了納米技術(shù)與光控基因表達(dá)技術(shù)，為光控基因表達(dá)系統(tǒng)聯(lián)合納米遞藥系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用研究提供了新思路和科學(xué)依據(jù)。
該治療系統(tǒng)對(duì)荷黑色素瘤小鼠具有明顯的治療效果，21天后存活率顯著提高，全身毒性降低，結(jié)果表明，白喉毒素-LightOn與納米遞藥系統(tǒng)相結(jié)合，在惡性腫瘤的基因治療中具有巨大潛力。相關(guān)成果以“Spatiotemporally controllable diphtheria toxin expression using a light-switchable transgene system combining multifunctional nanoparticle delivery system for targeted melanoma therapy”為題，發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志《Journal of Controlled Release》上。（J Control Release, 2020, 319(10): 1-14）
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)智能納米遞藥系統(tǒng)以及光控系統(tǒng)進(jìn)行考察優(yōu)化，闡明了納米粒在體內(nèi)外的智能釋藥機(jī)理以及高靶向特性，并發(fā)現(xiàn)其能有效抑制乳腺癌生長(zhǎng)并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。相關(guān)成果以“A combination of LightOn gene expression system and tumor microenvironment-responsive nanoparticle delivery system for targeted breast cancer therapy”為題，發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志《Acta Pharmaceutica Sinica B》上。（ACTA Pharm Sin B, 2020, 10(11): 1741-1753）
上述工作主要由博士后賀牧野和博士研究生侯昕宇等完成，并得到了高峰與楊弋團(tuán)隊(duì)的悉心指導(dǎo)。該研究成果得到了上海市自然科學(xué)基金項(xiàng)目資金的支持。
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原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365919307345
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383520305542
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