劉穎課題組揭示組蛋白去乙?；刚{(diào)控線(xiàn)粒體應(yīng)激反應(yīng)
2020年9月15日，生命科學(xué)聯(lián)合中心劉穎課題組和北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所李川昀課題組合作在?Nature Communications?發(fā)表了題為“Histone deacetylase HDA-1 modulates mitochondrial stress response and longevity”的研究論文，揭示了秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物中組蛋白去乙?；刚{(diào)控線(xiàn)粒體應(yīng)激的分子機(jī)制，并且證實(shí)該機(jī)制影響機(jī)體的天然免疫能力和衰老進(jìn)程。
?作為細(xì)胞內(nèi)最重要的細(xì)胞器之一，線(xiàn)粒體不僅為細(xì)胞提供能量，同時(shí)也參與許多重要的生物學(xué)過(guò)程。然而，線(xiàn)粒體常常受到細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的脅迫刺激。線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應(yīng)(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)是細(xì)胞中保護(hù)線(xiàn)粒體、維持線(xiàn)粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和正常功能的主要途徑。該途徑通過(guò)傳遞線(xiàn)粒體受損信號(hào)至細(xì)胞核，促進(jìn)核編碼的線(xiàn)粒體應(yīng)激基因的高表達(dá)，從而保護(hù)和修復(fù)受損線(xiàn)粒體。前期研究表明，秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中轉(zhuǎn)錄因子ATFS-1和DNA結(jié)合蛋白DVE-1參與了對(duì)UPRmt的激活，但UPRmt的整體調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。
?本研究首次發(fā)現(xiàn)線(xiàn)蟲(chóng)中HDA-1（哺乳動(dòng)物組蛋白去乙酰化酶?HDAC?的同源蛋白）是激活線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應(yīng)、誘導(dǎo)天然免疫和延長(zhǎng)健康壽命的關(guān)鍵蛋白。在線(xiàn)粒體脅迫應(yīng)激時(shí)，HDA-1?結(jié)合并協(xié)同?DVE-1?蛋白，誘導(dǎo)激活UPRmt、天然免疫反應(yīng)和代謝重塑相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步，通過(guò)生物信息學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)在恒河猴和人的多種組織中，HDAC1/2與?UPRmt?基因的轉(zhuǎn)錄水平呈現(xiàn)正相關(guān)，而在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，敲低或是用藥物抑制?HDAC1/2均可以抑制?UPRmt?的活化，并影響線(xiàn)粒體的正常結(jié)構(gòu)。綜上，該研究揭示了組蛋白去乙酰化酶在多物種調(diào)控線(xiàn)粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的保守機(jī)制。?
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所博士后邵麗娃和博士研究生彭琪為共同第一作者，劉穎研究員和李川昀研究員為論文的通訊作者，北京大學(xué)博士研究生董明月、高凱瑜、李玉梅和李怡參與了部分工作。該工作獲得了北大－清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、HHMI國(guó)際研究學(xué)者項(xiàng)目、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
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