史壯志教授課題組在銅催化不對(duì)稱C-F鍵烷基化取得進(jìn)展
現(xiàn)代藥物化學(xué)的發(fā)展依賴于發(fā)展新合成發(fā)法以解決新藥設(shè)計(jì)中帶來(lái)的諸多挑戰(zhàn)。其中最主要的挑戰(zhàn)來(lái)自于藥物化合物中存在的敏感性官能團(tuán)。例如，藥物分子中的羰基在代謝過(guò)程中，很容易被生物體內(nèi)的代謝酶還原成相應(yīng)的醇，從而降低藥物的活性。偕二氟烯基作為羰基的等電子體，由于其在穩(wěn)定性、溶解性等方面的優(yōu)勢(shì)，在藥物設(shè)計(jì)中常被用于替代骨架中的羰基。因此如何高效、快速構(gòu)建偕二氟烯烴，近年來(lái)成為相關(guān)領(lǐng)域的熱門研究課題，其中如何合成含有手性中心的偕二氟烯基是該領(lǐng)域的難點(diǎn)。
近期，我院配位化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室史壯志教授課題組在銅配合物的催化下，實(shí)現(xiàn)了烯基三氟甲基化合物與有機(jī)格氏試劑的不對(duì)稱去氟烷基化反應(yīng)，高立體選擇性的合成了一系列偕二氟烯烴類化合物（圖1）。該成果以“Enantioselective Copper-Catalyzed Defluoroalkylation Using Arylboronate-Activated Alkyl Grignard Reagents”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2018, DOI: 10.1002/ ja8b04902，本文第一作者為王敏燕副研究員。
圖1. 銅卡賓配合物催化手性偕二氟烯基的制備
該反應(yīng)的成功關(guān)鍵是科研人員首次發(fā)現(xiàn)烷基格氏試劑與芳基硼酸酯原位生成了一種四烷基硼配合物，其對(duì)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性起決定性的因素，保障了反應(yīng)的高效進(jìn)行。通過(guò)對(duì)11B NMR的大量研究，得到一些關(guān)鍵證據(jù)，提出了詳細(xì)地反應(yīng)機(jī)理。關(guān)于硼鎂試劑的轉(zhuǎn)金屬這一重要發(fā)現(xiàn)，課題組還在繼續(xù)開(kāi)展研究。
上述研究工作得到了中組部“海外高層次人才計(jì)劃”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金，江蘇省青年基金，以及配位化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等的大力資助。
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