周德敏教授/張禮和院士課題組在生物大分子藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域取得階段性成果。生物技術(shù)藥物是國(guó)際上發(fā)展最快、利潤(rùn)最高、競(jìng)爭(zhēng)也最激烈的研發(fā)領(lǐng)域,其中蛋白質(zhì)藥物尤為引人注目。然而半衰期短、免疫原性強(qiáng)等先天缺陷嚴(yán)重影響了蛋白質(zhì)藥物的臨床應(yīng)用。周德敏教授/張禮和院士課題組在國(guó)家“973”項(xiàng)目的支持下,建立了“基于基因密碼子擴(kuò)展的蛋白質(zhì)標(biāo)記”新方法- 他們通過(guò)改變蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中終止密碼子的功能,成功將自然界中不存在、但能人工合成的具有特殊性質(zhì)的非天然氨基酸定點(diǎn)置入蛋白質(zhì)藥物中,實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)藥物任意位點(diǎn)溫和、高效、快速、定量和特異引入PEG分子。該課題組借助此方法在干擾素藥物的一系列位點(diǎn)引入不同長(zhǎng)度的PEG分子,完成了PEG化生物大分子藥物構(gòu)效關(guān)系研究,發(fā)現(xiàn)了能顯著延長(zhǎng)壽命并增強(qiáng)生物利用度的新一代PEG化干擾素。同時(shí),他們基于非天然氨基酸生物正交特性,僅使蛋白質(zhì)的易降解部位選擇性PEG化,實(shí)現(xiàn)了PEG化干擾素由異質(zhì)向均一的跨越。該方法的推廣將會(huì)推動(dòng)一大批長(zhǎng)效蛋白質(zhì)藥物的更新?lián)Q代。
更進(jìn)一步,周德敏教授/張禮和院士課題組將該方法拓展到基因治療學(xué)研究領(lǐng)域。他們針對(duì)慢病毒載體宿主范圍廣、細(xì)胞和組織感染選擇性差的缺陷,建立了病毒載體定點(diǎn)修飾進(jìn)而引入靶頭分子的方法,發(fā)現(xiàn)了慢病毒載體的結(jié)構(gòu)修飾與靶向感染能力的構(gòu)效關(guān)系,以及載體的可修飾位點(diǎn)和高度保守區(qū)。他們通過(guò)在慢病毒載體的數(shù)個(gè)位點(diǎn)引入環(huán)形RGD分子,使其對(duì)富含整合素受體腫瘤細(xì)胞的靶向感染能力提高近十倍。靶向病毒載體整合蓬勃發(fā)展的RNA 干擾、基因敲除/入和CRISPR 基因修復(fù)等現(xiàn)代生物技術(shù),必將推動(dòng)基因治療藥物向精準(zhǔn)治療方向的發(fā)展。相關(guān)成果已經(jīng)申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利,部分成果已在線(xiàn)發(fā)表在學(xué)科代表性雜志上(Zhang B., et al., Acta Biomaterialia, 2015, 10.1016; Zheng YQ., et al.,Nucleic Acids Research, 2015, gkv202),博士研究生張博和鄭永祥分別是兩篇文章的第一作者。
天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
周德敏教授/張禮和院士課題組在生物大分子藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域取得階段性成果。生物技術(shù)藥物是國(guó)際上發(fā)展最快、利潤(rùn)最高、競(jìng)爭(zhēng)也最激烈的研發(fā)領(lǐng)域,其中蛋白質(zhì)藥物尤為引人注目。然而半衰期短、免疫原性強(qiáng)等先天缺陷嚴(yán)重影響了蛋白質(zhì)藥物的臨床應(yīng)用。周德敏教授/張禮和院士課題組在國(guó)家“973”項(xiàng)目的支持下,建立了“基于基因密碼子擴(kuò)展的蛋白質(zhì)標(biāo)記”新方法- 他們通過(guò)改變蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中終止密碼子的功能,成功將自然界中不存在、但能人工合成的具有特殊性質(zhì)的非天然氨基酸定點(diǎn)置入蛋白質(zhì)藥物中,實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)藥物任意位點(diǎn)溫和、高效、快速、定量和特異引入PEG分子。該課題組借助此方法在干擾素藥物的一系列位點(diǎn)引入不同長(zhǎng)度的PEG分子,完成了PEG化生物大分子藥物構(gòu)效關(guān)系研究,發(fā)現(xiàn)了能顯著延長(zhǎng)壽命并增強(qiáng)生物利用度的新一代PEG化干擾素。同時(shí),他們基于非天然氨基酸生物正交特性,僅使蛋白質(zhì)的易降解部位選擇性PEG化,實(shí)現(xiàn)了PEG化干擾素由異質(zhì)向均一的跨越。該方法的推廣將會(huì)推動(dòng)一大批長(zhǎng)效蛋白質(zhì)藥物的更新?lián)Q代。
更進(jìn)一步,周德敏教授/張禮和院士課題組將該方法拓展到基因治療學(xué)研究領(lǐng)域。他們針對(duì)慢病毒載體宿主范圍廣、細(xì)胞和組織感染選擇性差的缺陷,建立了病毒載體定點(diǎn)修飾進(jìn)而引入靶頭分子的方法,發(fā)現(xiàn)了慢病毒載體的結(jié)構(gòu)修飾與靶向感染能力的構(gòu)效關(guān)系,以及載體的可修飾位點(diǎn)和高度保守區(qū)。他們通過(guò)在慢病毒載體的數(shù)個(gè)位點(diǎn)引入環(huán)形RGD分子,使其對(duì)富含整合素受體腫瘤細(xì)胞的靶向感染能力提高近十倍。靶向病毒載體整合蓬勃發(fā)展的RNA 干擾、基因敲除/入和CRISPR 基因修復(fù)等現(xiàn)代生物技術(shù),必將推動(dòng)基因治療藥物向精準(zhǔn)治療方向的發(fā)展。相關(guān)成果已經(jīng)申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利,部分成果已在線(xiàn)發(fā)表在學(xué)科代表性雜志上(Zhang B., et al., Acta Biomaterialia, 2015, 10.1016; Zheng YQ., et al.,Nucleic Acids Research, 2015, gkv202),博士研究生張博和鄭永祥分別是兩篇文章的第一作者。
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