藥學(xué)院楊振軍教授牽頭的“中性胞苷脂材及陽(yáng)離子脂材包載磷硫代反義核酸G3139類(lèi)似物：體內(nèi)外生...
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核酸藥物血清穩(wěn)定性差、難以跨膜及脫靶效應(yīng)明顯等問(wèn)題嚴(yán)重限制了其在臨床上廣泛應(yīng)用。十幾年來(lái)，核苷(酸)類(lèi)脂質(zhì)材料倍受重視，但一直未能實(shí)現(xiàn)包載寡核苷酸類(lèi)藥物轉(zhuǎn)染入胞。藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張禮和院士/楊振軍教授研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一系列以胞嘧啶/胸腺嘧啶為頭部，以油醇甘油醚為疏水尾鏈，以酯鍵或酰胺鍵鏈接的中性脂材DXBAs (DOTA, DNTA, DOCA, DNCA)，其以氫鍵及π-π堆積作用與核酸類(lèi)藥物進(jìn)行識(shí)別與結(jié)合。各項(xiàng)生物學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，四種載體包載實(shí)現(xiàn)了反義寡核苷酸、核酸適配體、肽綴單鏈干擾RNA以及質(zhì)粒DNA的細(xì)胞有效攝取，其中以DNCA最優(yōu)，它使相應(yīng)功能核酸(尤其是G四鏈適配體)的應(yīng)用劑量顯著降低并表現(xiàn)出鮮明的生物學(xué)作用效果，體內(nèi)外毒性很低，在核酸藥物及基因編輯研究領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。該項(xiàng)成果已于2018年在Biomaterials雜志上接受發(fā)表，北京大學(xué)藥學(xué)院博士研究生馬元和直讀博士研究生朱月潔為論文共同第一作者, 北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊振軍教授為該文章的通訊作者。
在上述工作基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了在DNCA中摻入少量還原敏感型陽(yáng)離子脂質(zhì)體CLD (n:n = 28:3)能包載全磷硫代反義核酸G3139，并能高效轉(zhuǎn)染入胞及核內(nèi)蓄積，對(duì)乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7/ADR抑制活性顯著提高(IC50 158 nM; 未包載G3139的IC50>20 μM)。發(fā)現(xiàn)5’-端13-16位PS修飾的反義核酸穩(wěn)定性及抑制腫瘤增殖活性未顯著降低，Bcl-2的mRNA靶向特異性有一定程度提高。進(jìn)一步G3139的雙末端三位點(diǎn)鎖核苷修飾(LNA-G3139)后，可增強(qiáng)其與互補(bǔ)RNA親合力，提高靶基因沉默效率，在更低給藥濃度下(IC50 112 nM)發(fā)揮顯著抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用。基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)等機(jī)制研究揭示，LNA-G3139也顯示了更強(qiáng)的與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因ATAD3A, AARS的親和性，顯著下調(diào)以上基因相關(guān)mRNA及蛋白的表達(dá)，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤活性。該類(lèi)制劑體內(nèi)各組織都有明顯分布，也更明顯地在腫瘤組織中蓄積，腫瘤組織局部給藥顯示出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制能力。以上工作為反義核酸藥物的研發(fā)提供了新思路，并于近期發(fā)表在Biomaterials雜志上。北京大學(xué)藥學(xué)院博士研究生馬元/碩士研究生趙文婷為論文共同第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊振軍教授為該文章的通訊作者。
該研究得到了中國(guó)科學(xué)技術(shù)部(2017ZX09303013)，國(guó)家自然科學(xué)基金委(21778006, 21332010)的支持。
原文信息：
[1] Ma Y, Zhu Y, Wang C, Pan D, Liu S, Yang M, Xiao Z, Yang X, Zhao W, Zhou X, Li Y, Pan Y, Sun J, Wang S, Guan Z, Zhang L, Yang Z*. Annealing novel nucleobase-lipids with oligonucleotides or plasmid DNA based on H-bonding or π-π interaction: Assemblies and transfections. Biomaterials, 2018, 178, 147-157. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.06.012.
[2] Ma Y, Zhao W, Li Y, Pan Y, Wang S, Zhu Y, Kong L, Guan Z, Wang J, Zhang L, Yang Z*.? Structural optimization and additional targets identification of antisense oligonucleotide G3139 encapsulated in a neutral cytidinyl-lipid combined with a cationic lipid in vitro and in vivo. Biomaterials, 2019, 197, 182-193. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.12.033.
楊振軍教授簡(jiǎn)介
楊振軍，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院教授、天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題組長(zhǎng)。1987年獲得北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)士學(xué)位，1998年在該校獲藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)理學(xué)博士學(xué)位，2000-2002年在美國(guó)佐治亞大學(xué)藥學(xué)院從事博士后研究，2008年起任現(xiàn)職。曾任藥物化學(xué)系副主任、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)化學(xué)學(xué)部化學(xué)生物學(xué)流動(dòng)項(xiàng)目主任，現(xiàn)兼任中國(guó)化學(xué)會(huì)化學(xué)生物學(xué)和化學(xué)教育兩個(gè)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。主要研究方向：1. 反義寡核苷酸和siRNA等核酸藥物的化學(xué)修飾和新型靶向制劑研究；2. 基于核酸適配體的疾病早期檢測(cè)新技術(shù)研究；3. 環(huán)核苷酸類(lèi)信使分子化學(xué)生物學(xué)研究；4. 核苷類(lèi)抗病毒藥物研究。發(fā)表研究論文130多篇，申請(qǐng)和授權(quán)專(zhuān)利18項(xiàng)，其中國(guó)際PCT專(zhuān)利申請(qǐng)2項(xiàng)。負(fù)責(zé)科技部新藥重大專(zhuān)項(xiàng)、973項(xiàng)目課題、重大863項(xiàng)目課題、自然基金委重點(diǎn)課題子課題和面上課題多項(xiàng)。曾獲教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)一項(xiàng)、二等獎(jiǎng)兩項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)一項(xiàng)。
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核酸藥物血清穩(wěn)定性差、難以跨膜及脫靶效應(yīng)明顯等問(wèn)題嚴(yán)重限制了其在臨床上廣泛應(yīng)用。十幾年來(lái)，核苷(酸)類(lèi)脂質(zhì)材料倍受重視，但一直未能實(shí)現(xiàn)包載寡核苷酸類(lèi)藥物轉(zhuǎn)染入胞。藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張禮和院士/楊振軍教授研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一系列以胞嘧啶/胸腺嘧啶為頭部，以油醇甘油醚為疏水尾鏈，以酯鍵或酰胺鍵鏈接的中性脂材DXBAs (DOTA, DNTA, DOCA, DNCA)，其以氫鍵及π-π堆積作用與核酸類(lèi)藥物進(jìn)行識(shí)別與結(jié)合。各項(xiàng)生物學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，四種載體包載實(shí)現(xiàn)了反義寡核苷酸、核酸適配體、肽綴單鏈干擾RNA以及質(zhì)粒DNA的細(xì)胞有效攝取，其中以DNCA最優(yōu)，它使相應(yīng)功能核酸(尤其是G四鏈適配體)的應(yīng)用劑量顯著降低并表現(xiàn)出鮮明的生物學(xué)作用效果，體內(nèi)外毒性很低，在核酸藥物及基因編輯研究領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。該項(xiàng)成果已于2018年在Biomaterials雜志上接受發(fā)表，北京大學(xué)藥學(xué)院博士研究生馬元和直讀博士研究生朱月潔為論文共同第一作者, 北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊振軍教授為該文章的通訊作者。
在上述工作基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了在DNCA中摻入少量還原敏感型陽(yáng)離子脂質(zhì)體CLD (n:n = 28:3)能包載全磷硫代反義核酸G3139，并能高效轉(zhuǎn)染入胞及核內(nèi)蓄積，對(duì)乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7/ADR抑制活性顯著提高(IC50 158 nM; 未包載G3139的IC50>20 μM)。發(fā)現(xiàn)5’-端13-16位PS修飾的反義核酸穩(wěn)定性及抑制腫瘤增殖活性未顯著降低，Bcl-2的mRNA靶向特異性有一定程度提高。進(jìn)一步G3139的雙末端三位點(diǎn)鎖核苷修飾(LNA-G3139)后，可增強(qiáng)其與互補(bǔ)RNA親合力，提高靶基因沉默效率，在更低給藥濃度下(IC50 112 nM)發(fā)揮顯著抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用。基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)等機(jī)制研究揭示，LNA-G3139也顯示了更強(qiáng)的與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因ATAD3A, AARS的親和性，顯著下調(diào)以上基因相關(guān)mRNA及蛋白的表達(dá)，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤活性。該類(lèi)制劑體內(nèi)各組織都有明顯分布，也更明顯地在腫瘤組織中蓄積，腫瘤組織局部給藥顯示出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制能力。以上工作為反義核酸藥物的研發(fā)提供了新思路，并于近期發(fā)表在Biomaterials雜志上。北京大學(xué)藥學(xué)院博士研究生馬元/碩士研究生趙文婷為論文共同第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊振軍教授為該文章的通訊作者。
該研究得到了中國(guó)科學(xué)技術(shù)部(2017ZX09303013)，國(guó)家自然科學(xué)基金委(21778006, 21332010)的支持。
原文信息：
[1] Ma Y, Zhu Y, Wang C, Pan D, Liu S, Yang M, Xiao Z, Yang X, Zhao W, Zhou X, Li Y, Pan Y, Sun J, Wang S, Guan Z, Zhang L, Yang Z*. Annealing novel nucleobase-lipids with oligonucleotides or plasmid DNA based on H-bonding or π-π interaction: Assemblies and transfections. Biomaterials, 2018, 178, 147-157. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.06.012.
[2] Ma Y, Zhao W, Li Y, Pan Y, Wang S, Zhu Y, Kong L, Guan Z, Wang J, Zhang L, Yang Z*.? Structural optimization and additional targets identification of antisense oligonucleotide G3139 encapsulated in a neutral cytidinyl-lipid combined with a cationic lipid in vitro and in vivo. Biomaterials, 2019, 197, 182-193. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.12.033.
楊振軍教授簡(jiǎn)介
楊振軍，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院教授、天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題組長(zhǎng)。1987年獲得北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)士學(xué)位，1998年在該校獲藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)理學(xué)博士學(xué)位，2000-2002年在美國(guó)佐治亞大學(xué)藥學(xué)院從事博士后研究，2008年起任現(xiàn)職。曾任藥物化學(xué)系副主任、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)化學(xué)學(xué)部化學(xué)生物學(xué)流動(dòng)項(xiàng)目主任，現(xiàn)兼任中國(guó)化學(xué)會(huì)化學(xué)生物學(xué)和化學(xué)教育兩個(gè)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。主要研究方向：1. 反義寡核苷酸和siRNA等核酸藥物的化學(xué)修飾和新型靶向制劑研究；2. 基于核酸適配體的疾病早期檢測(cè)新技術(shù)研究；3. 環(huán)核苷酸類(lèi)信使分子化學(xué)生物學(xué)研究；4. 核苷類(lèi)抗病毒藥物研究。發(fā)表研究論文130多篇，申請(qǐng)和授權(quán)專(zhuān)利18項(xiàng)，其中國(guó)際PCT專(zhuān)利申請(qǐng)2項(xiàng)。負(fù)責(zé)科技部新藥重大專(zhuān)項(xiàng)、973項(xiàng)目課題、重大863項(xiàng)目課題、自然基金委重點(diǎn)課題子課題和面上課題多項(xiàng)。曾獲教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)一項(xiàng)、二等獎(jiǎng)兩項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)一項(xiàng)。
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