劉濤團(tuán)隊(duì)利用生物合成策略實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)藥物的多樣化修飾
yle="margin-top: 4px; text-indent: 28px; line-height: 24px; text-align: justify;">2021年2月11日，國際著名期刊Angew. Chem. Int. Ed.（IF 12.959）在線刊登了北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉濤研究員的最新研究成果 “Expanding the structure diversity of protein building blocks with biosynthesized noncanonical amino acids from aromatic thiols”。
自然界蛋白質(zhì)一般是由20種天然氨基酸組成，但是隨著研究的深入，有限的天然氨基酸的結(jié)構(gòu)類型限制了對(duì)蛋白質(zhì)功能和藥物應(yīng)用的拓展。為了賦予蛋白質(zhì)更多新的化學(xué)物理以及生物功能，基因密碼子拓展技術(shù)可通過對(duì)氨酰-tRNA合成酶進(jìn)行改造，利用終止密碼子編碼非天然氨基酸，產(chǎn)生含有眾多非天然氨基酸的蛋白質(zhì)。但是這些非天然氨基酸必須外源供給，合成過程較為復(fù)雜，不利于高通量篩選一系列不同結(jié)構(gòu)的氨基酸，而且當(dāng)藥物蛋白進(jìn)行大規(guī)模重組表達(dá)時(shí)，大大增加了成本，因此阻礙了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。
基于這一科學(xué)問題，劉濤團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種高效、廉價(jià)、通用的生物合成非天然氨基酸并將其高效引入到蛋白質(zhì)中的策略。該策略讓細(xì)胞變成了生產(chǎn)含有非天然氨基酸蛋白質(zhì)工廠，將便宜市售的苯硫酚類化合物加入到大腸桿菌培養(yǎng)基中，細(xì)胞可將大約50種新型非天然氨基酸加入到重組蛋白中，極大地?cái)U(kuò)展了蛋白質(zhì)模塊構(gòu)建的化學(xué)和功能多樣性，降低了重組蛋白生產(chǎn)成本。該技術(shù)對(duì)于蛋白質(zhì)類藥物研究以及工業(yè)化生產(chǎn)具有較大的應(yīng)用價(jià)值和轉(zhuǎn)化潛力。
圖1??生物合成苯硫酚類非天然氨基酸且同步插入到目標(biāo)蛋白中
北京大學(xué)藥學(xué)院劉濤研究員為本研究論文的通訊作者。劉濤課題組博士研究生王永，博士后陳曉旭以及碩士研究生蔡文康為論文的共同第一作者，北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一責(zé)任通訊單位。該工作獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFA0201400），國家自然科學(xué)基金（91853111, 21922701, 21778005），重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（2019ZX09739001），北京大學(xué)臨床+X項(xiàng)目(PKU2020LCXQ029)，北京市自然科學(xué)基金（JQ20034）以及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院基金項(xiàng)目（DWKF20190004）的資助。
左起：蔡文康（碩士研究生），劉濤（研究員），王永（博士研究生），陳曉旭（博士后）
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.202014540
作者簡介：
劉濤，北京大學(xué)藥學(xué)院特聘研究員，博士生導(dǎo)師，分子與細(xì)胞藥理系主任，天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI。北京大學(xué)百人計(jì)劃，中組部高層次人才，國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金，北京市杰出青年基金獲得者。在Nat Chem Biol, Science Advances, PNAS, J Am Chem Soc, Angewandte Chemie, Cell Chem Biol等國際頂級(jí)期刊發(fā)表科研論文30余篇。主要研究方向包括生物技術(shù)在生物藥物研發(fā)以及疾病機(jī)理解析中的應(yīng)用。發(fā)展了含有人造氨基酸的蛋白創(chuàng)新藥物，應(yīng)用在腫瘤及基因治療等多種領(lǐng)域，從而促進(jìn)了生物藥物的升級(jí)換代。獲得2018年中國藥學(xué)會(huì)以嶺生物醫(yī)藥獎(jiǎng)青年獎(jiǎng)以及2019年拜耳研究員獎(jiǎng)。
天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 供稿
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