張冰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)調(diào)控心肌線粒體合成和心力衰竭新機(jī)制
? ? ? ?心力衰竭（Heart Failure）簡(jiǎn)稱心衰是一類復(fù)雜的臨床綜合征，為大多數(shù)心血管疾病的終末階段。具體是指心臟無法行使正常的泵血功能以維持血液灌流來滿足人體需要。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難，過度疲勞和運(yùn)動(dòng)耐量受限1。在全球約有2%的成年人患有心力衰竭，且隨著年齡增高，患病率明顯上升。隨著我國(guó)人口老齡化的加速，將來越來越多的人具有罹患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是患有慢性疾病（如肥胖、糖尿病和高血壓）的病人。 因?yàn)榘l(fā)病原因不清，沒有有效治療藥物，心衰的五年死亡率徘徊在50%左右，比大多數(shù)癌癥的死亡率都高。因此急需闡明其發(fā)病機(jī)制開發(fā)新的治療策略來應(yīng)對(duì)這一日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。
? ? ? ?2021年3月5日，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張冰團(tuán)隊(duì)在Circulation雜志上發(fā)表題為L(zhǎng)ARP7 Protects Against Heart Failure by Enhancing Mitochondrial Biogenesis的文章，首次發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白LARP7通過調(diào)控線粒體的生物合成和能量代謝促進(jìn)心肌細(xì)胞功能防止心衰的發(fā)生。
? ? ? ?LARP7是一種與哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)豐度最高的長(zhǎng)鏈非編碼RNA-7SK RNA相結(jié)合的 La核糖核蛋白。LARP7，MEPCE和7SK RNA一起組成7SK核糖核蛋白復(fù)合體（7SK RNP）的基本結(jié)構(gòu)2。以往研究認(rèn)為7SK RNP的主要功能是阻止正轉(zhuǎn)錄延伸因子b（P-TEFb）與染色質(zhì)和RNA聚合酶II（RNAPII）結(jié)合，進(jìn)而抑制RNAPII ser2的磷酸化及其轉(zhuǎn)錄停滯釋放（Pausing release）3。LARP7是一種遺傳疾病發(fā)病相關(guān)基因，在患有侏儒癥和Alazami綜合征的患者中均發(fā)現(xiàn)LARP7的功能缺失。但LARP7在心肌細(xì)胞以及心臟疾病中的作用和功能在本研究之前仍然匱乏。
? ? ? ?研究人員在患有擴(kuò)張型心肌?。―CM）的病人心肌組織中觀察到LARP7蛋白較正常人心肌組織顯著降低。LARP7全身敲除小鼠胚胎致死并伴有室間隔缺損。透射電鏡分析顯示心臟線粒體形態(tài)異常，RNA-seq顯示LARP7敲除小鼠心肌中電子呼吸傳遞鏈復(fù)合物上的基因表達(dá)全面下調(diào)。
? ? ? ?為了研究心肌細(xì)胞中LARP7的作用，研究人員采用三種心肌特異性Cre小鼠：NKX2.5 Cre，Myh6 Cre和Myh6 MerCreMer與LARP7 flox小鼠雜交。心動(dòng)超聲分析發(fā)現(xiàn)其心功能在4個(gè)月齡時(shí)顯著下降。組織學(xué)分析顯示LARP7敲除小鼠呈現(xiàn)心腔擴(kuò)大、室璧變薄和纖維化上升等擴(kuò)張性心肌病和心衰表型。與全身敲除的胚胎小鼠類似，透射電鏡顯示線粒體變小，數(shù)目變少，內(nèi)膜嵴消失。Seahorse和線粒體功能測(cè)定顯示LARP7敲除心肌的線粒體氧化呼吸和ATP產(chǎn)生能力明顯降低。RNA-seq和Western-blot進(jìn)一步證明LARP7敲除小鼠的氧化傳遞鏈分子的表達(dá)顯著降低。上述結(jié)果表明LARP7調(diào)控心肌細(xì)胞中線粒體的生物合成（biogenesis）以及能量代謝，在其功能維持中發(fā)揮重要作用。
? ? ? 去乙酰化酶SIRT1是控制線粒體合成的重要轉(zhuǎn)錄因子。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SIRT1蛋白在LARP7敲除小鼠心臟中顯著下降，去乙?；富钚悦黠@降低。SIRT1活性降低導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活因子PGC1-α乙?；缴仙^而導(dǎo)致線粒體呼吸傳遞鏈基因表達(dá)下降，線粒體氧化磷酸化的功能障礙。
? ? ? ?心肌中氧化應(yīng)激和活性氧（ROS）的增加是心衰的重要分子標(biāo)記。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ROS的累積可以激活毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因ATM，從而導(dǎo)致LARP7泛素化增加，心衰心臟中LARP7的下降。研究者采用小鼠和食蟹猴冠狀動(dòng)脈結(jié)扎模型（MI）證明該ROS-ATM-LARP7通路在心衰過程中被明顯激活。采用腺相關(guān)病毒AAV9在心肌組織內(nèi)過表達(dá)LARP7或者給心梗小鼠注射ATM抑制劑KU60019可以抑制該通路的過度活化，顯著提高心功能，預(yù)防心衰發(fā)生，并降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病死率。
? ? ? ?增上所述，該項(xiàng)研究闡明了心衰過程中激活的一個(gè)新的ROS-ATM-LARP7-SIRT1-OXPHOS分子通路。避免這一通路的過度激活對(duì)于維持線粒體的生物合成和能量代謝以及正常的心臟射血功能至關(guān)重要。值得一提的是美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心的Joseph A. Hill教授在其最近文章中發(fā)現(xiàn)敲除RNAPII停滯通路的另一個(gè)蛋白Brd4與LARP7敲除類似也可以導(dǎo)致心衰4?，F(xiàn)在針對(duì)RNAPII停滯通路業(yè)已開發(fā)了多個(gè)腫瘤治療的抑制劑如（iBET），并正在開展廣泛的臨床試驗(yàn)5。我們和Joseph A. Hill教授的研究提示iBET治療存在潛在的心臟毒性，在安全用藥方面需要更加審慎，需增加心臟功能的評(píng)估指標(biāo)。
? ? ? ?上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張冰研究組博士生于蕙菁、閆鵬一；助理研究員張芳、張沙沙為本文共同第一作者。上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院和附屬新華醫(yī)院的張冰研究員為本文通訊作者。該工作得到了上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院孫錕教授、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺教授、第三軍醫(yī)大學(xué)的吳庚澤和曾春雨教授、華中科技大學(xué)陳琛和汪道文教授、浙江大學(xué)胡新央、朱偉和王建安教授、同濟(jì)大學(xué)東方醫(yī)院莊濤和張玉珍教授及其團(tuán)隊(duì)的大力支持。
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原文鏈接： https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050812
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稿件來源：張冰課題組
圖文編輯：王華瑤
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